グルタミナーゼ-1阻害は、セリ症を介してウォートンのゼリー由来間葉系幹細胞の老化を緩和します

繰り返し細胞培養によって引き起こされる間葉系幹細胞（MSC）の複製老化は、その増殖と治療の可能性の低下のために、細胞療法としての潜在能力を損ないます。グルタミナーゼ-1（GLS1）は老化細胞の生存に関与していると報告されており、GLS1の阻害は老化細胞除去を介して加齢性機能障害を緩和します。本研究では、MSC老化とGLS1の関連性を解明しようとしました。in vitroおよびin vivoの実験を実施して、GLS1阻害の老化に対する効果とMSCの治療効果を分析しました。ウォートンのゼリー由来のMSC（WJ-MSC）におけるGLS1の阻害は、セリック関連の分泌表現型遺伝子などの老化関連マーカーの発現をセリシリシスによって減少させました。Bis-2-（5-フェニルアセトアミド-1,2,4-チアディアゾール-2-イル）で短期治療後に回復した複製老化酸軟化WJ-MSCSは、増殖と治療効果の増加を示しました。老化したWJ-MSCで観察されたものと比較してください。さらに、老化したWJ-MSCと比較して、複製老化によるWJ-MSCSは、血清に飢えたC2C12細胞のアポトーシスを阻害し、筋肉の形成を促進し、MDXマウスのアポトーシスと線維症を妨害しました。これらの結果は、GLS1阻害がデュシェンヌ筋ジストロフィーなどの筋肉疾患の患者における老化WJ-MSCの治療効果を改善できることを意味します。結論として、GLS1はMSCの老化メカニズムを調節する重要な要因であり、GLS1の調節は老化MSCの治療効果を高め、それによってMSCを含む臨床試験の成功率を高める可能性があります。

Replicative senescence of mesenchymal stem cells (MSCs) caused by repeated cell culture undermines their potential as a cell therapy because of the reduction in their proliferation and therapeutic potential. Glutaminase-1 (GLS1) is reported to be involved in the survival of senescent cells, and inhibition of GLS1 alleviates age-related dysfunction via senescent cell removal. In the present study, we attempted to elucidate the association between MSC senescence and GLS1. We conducted in vitro and in vivo experiments to analyze the effect of GLS1 inhibition on senolysis and the therapeutic effects of MSCs. Inhibition of GLS1 in Wharton's jelly-derived MSCs (WJ-MSCs) reduced the expression of aging-related markers, such as p16, p21, and senescence-associated secretory phenotype genes, by senolysis. Replicative senescence-alleviated WJ-MSCs, which recovered after short-term treatment with bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES), showed increased proliferation and therapeutic effects compared to those observed with senescent WJ-MSCs. Moreover, compared to senescent WJ-MSCs, replicative senescence-alleviated WJ-MSCs inhibited apoptosis in serum-starved C2C12 cells, enhanced muscle formation, and hindered apoptosis and fibrosis in mdx mice. These results imply that GLS1 inhibition can ameliorate the therapeutic effects of senescent WJ-MSCs in patients with muscle diseases such as Duchenne muscular dystrophy. In conclusion, GLS1 is a key factor in modulating the senescence mechanism of MSCs, and regulation of GLS1 may enhance the therapeutic effects of senescent MSCs, thereby increasing the success rate of clinical trials involving MSCs.