TDRD9の新規化合物のヘテロ接合変異は、オリゴゾス症を引き起こします

オリゴゾスパミアは、治療の選択肢が限られている男性の不妊症の重要な原因です。精子形成は複雑であり、オリゴゾス症の原因はほとんど不明のままです。遺伝的変異はオリゴゾス症の病因の重要な要因であるため、我々の研究はオリゴゾス症の遺伝的原因を探求することを目的としています。オリゴゾス症と診断された中国の家族からの1つの発端者（WES）は、全排気シーケンス（WES）を実施しました。病原性変異は、サンガーシーケンスによって確認され、識別されたスプライシング変異の効果を決定するためにミニゲンアッセイを使用しました。TDRD9遺伝子の新規化合物のヘテロ接合変異を特定しました。これは、分野でスプライシング変異（c.1115+3a> g）とフレームシフト変異（c.958delc）を含む。これらの突然変異はどちらも、50人の無関係な健康な人々に発見されませんでした。さらに、ミニゲンアッセイは、フレームシフトが部分的に切り捨てられたタンパク質を生成することを実証し、スプライシング変異により、TDRD9の異常な代替スプライシングによるフレームシフトの突然変異と早期終了がもたらされました。これらの発見は、TDRD9の有害な化合物ヘテロ接合変異がオリゴゾス症につながる可能性があり、精子形成におけるTDRD9の重要な役割を強調し、オリゴゾスペルミアに起因する男性の不妊症の遺伝的原因をさらに明確にすることを示しています。私たちの研究は、TDRD9関連の表現型のスペクトルを拡大し、将来の遺伝カウンセリングのための新しい特定のターゲットを提供します。

Oligozoospermia is an important cause of male infertility for which treatment options are limited. Spermatogenesis is complex, and the causes of oligozoospermia remain largely unknown. Because genetic mutations are important factors of oligozoospermia pathogenesis, our study aimed to explore the genetic causes of oligozoospermia. Whole- exome sequencing (WES) was performed on one proband from a Chinese family who was diagnosed with oligozoospermia. The pathogenic mutations were confirmed by Sanger sequencing, and a minigene assay was used to determine the effect of the identified splicing mutation. We identified a novel compound heterozygous mutation in the TDRD9 gene, comprising a splicing mutation (c.1115 + 3A > G) and a frameshift mutation (c.958delC), in the proband; neither of these mutations were found in 50 unrelated healthy people. In addition, a minigene assay demonstrated that the frameshift produced partially truncated protein, and the splicing mutation led to a frameshift mutation and premature termination due to abnormal alternative splicing of TDRD9. These findings indicate that deleterious compound heterozygous mutation in TDRD9 could lead to oligozoospermia, highlighting the crucial role of TDRD9 in spermatogenesis and further clarifying the genetic causes of male infertility resulting from oligozoospermia. Our study expands the spectrum of TDRD9-related phenotypes and provides a new specific target for future genetic counseling.