常染色体優性光学萎縮におけるOPA1の病理学的意義を明らかにするショウジョウバエモデル

常染色体優性光学萎縮（DOA）は、主にGTPase（OPA1）遺伝子のようなOPA1ミトコンドリアのダイナミンの変異によって引き起こされる網膜神経節細胞とその軸索によって引き起こされる進行性の失明の形態です。OPA1は、ミトコンドリアの内膜に存在するダイナミン様GTPaseをコードします。OPA1変異に関連する場合、DOAは眼の症状だけでなく、多臓器症状も提示することができます（DOA Plus）。DOA Plusは、多くの場合、GTPaseドメインの点突然変異に起因します。ただし、GTPaseドメインに変異が存在すると、必ずしもDOA Plusが生じるとは限りません。したがって、DOAとDOA Plusを区別する実験システムが必要です。この研究では、ショウジョウバエにおけるDOPA1遺伝子の機能喪失変異がDOAで観察される視神経変性の病理を模倣できることがわかりました。ヒトOPA1（HOPA1）遺伝子を発現することにより、この変性を救助しました。これは、HOPA1がFLYシステムのDOPA1と機能的に交換可能であることを示しています。しかし、以前に特定された変異は、DoPA1欠乏表現型を改善しませんでした。DOPA1変異体の視神経でWTおよびDOAと変異体の両方のHopa1形態を発現することにより、DOA Plus変異が救助を抑制し、Hopa1における機能喪失と支配的な陰性変異の区別を促進することが観察されました。このフライモデルは、DOAをDOA Plusと区別するのに役立ち、初期HOPA1変異治療戦略をガイドします。

Autosomal dominant optic atrophy (DOA) is a progressive form of blindness caused by degeneration of retinal ganglion cells and their axons, mainly caused by mutations in the OPA1 mitochondrial dynamin like GTPase (OPA1) gene. OPA1 encodes a dynamin-like GTPase present in the mitochondrial inner membrane. When associated with OPA1 mutations, DOA can present not only ocular symptoms but also multi-organ symptoms (DOA plus). DOA plus often results from point mutations in the GTPase domain, which are assumed to have dominant-negative effects. However, the presence of mutations in the GTPase domain does not always result in DOA plus. Therefore, an experimental system to distinguish between DOA and DOA plus is needed. In this study, we found that loss-of-function mutations of the dOPA1 gene in Drosophila can imitate the pathology of optic nerve degeneration observed in DOA. We successfully rescued this degeneration by expressing the human OPA1 (hOPA1) gene, indicating that hOPA1 is functionally interchangeable with dOPA1 in the fly system. However, mutations previously identified did not ameliorate the dOPA1 deficiency phenotype. By expressing both WT and DOA plus mutant hOPA1 forms in the optic nerve of dOPA1 mutants, we observed that DOA plus mutations suppressed the rescue, facilitating the distinction between loss-of-function and dominant-negative mutations in hOPA1. This fly model aids in distinguishing DOA from DOA plus and guides initial hOPA1 mutation treatment strategies.