ヒストンシャペロンHira、Prom骨髄球球性白血病タンパク質、およびP62/SQSTM1座標は、細胞老化中の炎症を調節するために調整します

炎症性老化関連分泌表現型（SASP）に関連するストレス誘発性安定増殖停止である細胞老化は、老化の原因です。老化細胞では、細胞質クロマチン断片（CCFS）は、抗ウイルスCGA/刺傷経路を介してSASPを活性化します。PROM骨髄球性白血病（PML）タンパク質は、PML核体（NBS）を組織し、老化と抗ウイルス免疫にも関与しています。Hira Histone H3.3シャペロンは、老化細胞のPML NBSに局在します。ここでは、HIRAとPMLがSASP発現に不可欠であり、HIRAのPML NBSへのローカリゼーションにしっかりとリンクしていることを示しています。HIRAの不活性化は、核因子κB（NF-κB）標的遺伝子の発現を直接ブロックしません。代わりに、H3.3に依存しないHIRA関数は、CCF-CGAS-STING-TBK1-NF-κB経路を介してSASPを活性化します。Hiraは、オートファジーレギュレーターと負のSASPレギュレーターであるP62/SQSTM1と物理的に相互作用します。HIRAとP62は、SASPの拮抗的な調節にリンクされており、PML NBSが空間構成を制御し、PML NBSで共局在しています。これらの結果は、SASPの規制におけるHIRAとPMLの役割の概要を示しています。

Cellular senescence, a stress-induced stable proliferation arrest associated with an inflammatory senescence-associated secretory phenotype (SASP), is a cause of aging. In senescent cells, cytoplasmic chromatin fragments (CCFs) activate SASP via the anti-viral cGAS/STING pathway. Promyelocytic leukemia (PML) protein organizes PML nuclear bodies (NBs), which are also involved in senescence and anti-viral immunity. The HIRA histone H3.3 chaperone localizes to PML NBs in senescent cells. Here, we show that HIRA and PML are essential for SASP expression, tightly linked to HIRA's localization to PML NBs. Inactivation of HIRA does not directly block expression of nuclear factor κB (NF-κB) target genes. Instead, an H3.3-independent HIRA function activates SASP through a CCF-cGAS-STING-TBK1-NF-κB pathway. HIRA physically interacts with p62/SQSTM1, an autophagy regulator and negative SASP regulator. HIRA and p62 co-localize in PML NBs, linked to their antagonistic regulation of SASP, with PML NBs controlling their spatial configuration. These results outline a role for HIRA and PML in the regulation of SASP.