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背景：限られたリンパ球浸潤を特徴とする神経膠腫は、さまざまな免疫療法に対する非感受性を示す「免疫デザート」腫瘍を構成します。この研究の目的は、神経膠腫微小環境（GME）内の三次リンパ構造（TLS）形成を誘導するための治療戦略を探求して、免疫耐性状態から活性化状態に移行することを目的としています。 方法：GMEにおけるTLS形成は、Toll様受容体（TLR）アゴニスト（OK-432、TLR2/4/9アゴニスト）および神経膠腫抗原（I.C.αTLR-Mix）の頭蓋内投与により正常に誘導されました。染色分析、抗体中和、単一細胞RNAシーケンス（SCRNA-seq）、およびBCR/TCRシーケンスを使用して、TLS形成の基礎となるメカニズムと抗glioma免疫におけるその役割を調査しました。さらに、予備的な翻訳臨床研究が実施されました。 結果：TLS形成は、GMEのリンパ球浸潤の増加と相関し、神経膠腫を含むマウスの予後の改善をもたらしました。TLS誘導メカニズムの研究では、特定のマクロファージ/ミクログリアとTh17は、それぞれ「LTO」および「LTI」細胞のマーカーを表示し、LTα/β-LTβRを介した相互作用がTLS誘導を促進しました。CD19+ B細胞ではなく、TLS後の形成、CD4+およびCD8+ T細胞は抗神経膠腫免疫に寄与しました。脳とリンパ節の間のB/T細胞の比較分析により、脳B/T細胞がナイーブから成熟への切り替えが発生したことが示され、一部のB細胞はCSR関連遺伝子の濃縮、V遺伝子使用量、およびクロノ型バイアスが観察されたことが示されました。関連する臨床研究では、I.C。αTLR-MIX治療は忍容性を示し、ケモカイン/サイトカインアッセイは、GMEでのTLS形成をサポートする予備的な証拠を提供しました。 結論：GMEにおけるTLS誘導は、抗glioma免疫を強化し、免疫微小環境を改善し、神経膠腫の成長を制御し、将来の神経膠腫を治療するための潜在的な治療手段を示唆しています。
背景：限られたリンパ球浸潤を特徴とする神経膠腫は、さまざまな免疫療法に対する非感受性を示す「免疫デザート」腫瘍を構成します。この研究の目的は、神経膠腫微小環境（GME）内の三次リンパ構造（TLS）形成を誘導するための治療戦略を探求して、免疫耐性状態から活性化状態に移行することを目的としています。 方法：GMEにおけるTLS形成は、Toll様受容体（TLR）アゴニスト（OK-432、TLR2/4/9アゴニスト）および神経膠腫抗原（I.C.αTLR-Mix）の頭蓋内投与により正常に誘導されました。染色分析、抗体中和、単一細胞RNAシーケンス（SCRNA-seq）、およびBCR/TCRシーケンスを使用して、TLS形成の基礎となるメカニズムと抗glioma免疫におけるその役割を調査しました。さらに、予備的な翻訳臨床研究が実施されました。 結果：TLS形成は、GMEのリンパ球浸潤の増加と相関し、神経膠腫を含むマウスの予後の改善をもたらしました。TLS誘導メカニズムの研究では、特定のマクロファージ/ミクログリアとTh17は、それぞれ「LTO」および「LTI」細胞のマーカーを表示し、LTα/β-LTβRを介した相互作用がTLS誘導を促進しました。CD19+ B細胞ではなく、TLS後の形成、CD4+およびCD8+ T細胞は抗神経膠腫免疫に寄与しました。脳とリンパ節の間のB/T細胞の比較分析により、脳B/T細胞がナイーブから成熟への切り替えが発生したことが示され、一部のB細胞はCSR関連遺伝子の濃縮、V遺伝子使用量、およびクロノ型バイアスが観察されたことが示されました。関連する臨床研究では、I.C。αTLR-MIX治療は忍容性を示し、ケモカイン/サイトカインアッセイは、GMEでのTLS形成をサポートする予備的な証拠を提供しました。 結論：GMEにおけるTLS誘導は、抗glioma免疫を強化し、免疫微小環境を改善し、神経膠腫の成長を制御し、将来の神経膠腫を治療するための潜在的な治療手段を示唆しています。
BACKGROUND: Glioma, characterized by limited lymphocytic infiltration, constitutes an "immune-desert" tumor displaying insensitivity to various immunotherapies. This study aims to explore therapeutic strategies for inducing tertiary lymphoid structure (TLS) formation within the glioma microenvironment (GME) to transition it from an immune-resistant to an activated state. METHODS: TLS formation in GME was successfully induced by intracranial administration of Toll-like receptor (TLR) agonists (OK-432, TLR2/4/9 agonist) and glioma antigens (i.c. αTLR-mix). We employed staining analysis, antibody neutralization, single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq), and BCR/TCR sequencing to investigate the underlying mechanisms of TLS formation and its role in anti-glioma immunity. Additionally, a preliminary translational clinical study was conducted. RESULTS: TLS formation correlated with increased lymphocyte infiltration in GME and led to improved prognosis in glioma-bearing mice. In the study of TLS induction mechanisms, certain macrophages/microglia and Th17 displayed markers of "LTo" and "LTi" cells, respectively, interaction through LTα/β-LTβR promoted TLS induction. Post-TLS formation, CD4+ and CD8+ T cells but not CD19+ B cells contributed to anti-glioma immunity. Comparative analysis of B/T cells between brain and lymph node showed that brain B/T cells unveiled switch from naïve to mature, some B cells highlighted an enrichment of CSR-associated genes, V gene usage and clonotype bias were observed. In related clinical studies, i.c. αTLR-mix treatment exhibited tolerability, and chemokines/cytokines assay provided preliminary evidence supporting TLS formation in GME. CONCLUSION: TLS induction in GME enhanced anti-glioma immunity, improved the immune microenvironment, and controlled glioma growth, suggesting potential therapeutic avenues for treating glioma in the future.
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