ミトコンドリア二本鎖RNA恒常性は、細胞周期の進行に依存します

ミトコンドリア遺伝子発現は、代謝機能に不可欠なコンパートメント化プロセスです。ミトコンドリアDNA（mtDNA）の複製と転写はヌクレオイドで行われますが、その後のミトコンドリアRNA（MTRNA）およびミトリボソームアセンブリの処理と成熟は、ミトコンドリアRNA顆粒に局在しています。円形mtDNAの双方向転写は、ポリシストリック転写産物のハイブリダイゼーションと免疫原性ミトコンドリア二本鎖RNA（MT-DSRNA）の形成につながる可能性があります。ただし、MT-DSRNAの局在化と恒常性を調節するメカニズムはほとんど不明です。超解液顕微鏡では、MT-DSRNAがRNAコアとミトコンドリアRNA顆粒の関連タンパク質と重複しているが、ヌクレオイドではないことを示します。mt-dsRNA病巣は、細胞増殖の刺激に蓄積し、それらの存在量は、ヌクレオシド二リン酸キナーゼ、NME6によるミトコンドリアリボヌクレオチド供給に依存します。その結果、MT-DSRNA病巣は、培養がん細胞およびヒト腫瘍生検の悪性細胞に多少になります。私たちの結果は、細胞増殖とミトコンドリア核酸の恒常性の間の新しいリンクを確立します。

Mitochondrial gene expression is a compartmentalised process essential for metabolic function. The replication and transcription of mitochondrial DNA (mtDNA) take place at nucleoids, whereas the subsequent processing and maturation of mitochondrial RNA (mtRNA) and mitoribosome assembly are localised to mitochondrial RNA granules. The bidirectional transcription of circular mtDNA can lead to the hybridisation of polycistronic transcripts and the formation of immunogenic mitochondrial double-stranded RNA (mt-dsRNA). However, the mechanisms that regulate mt-dsRNA localisation and homeostasis are largely unknown. With super-resolution microscopy, we show that mt-dsRNA overlaps with the RNA core and associated proteins of mitochondrial RNA granules but not nucleoids. Mt-dsRNA foci accumulate upon the stimulation of cell proliferation and their abundance depends on mitochondrial ribonucleotide supply by the nucleoside diphosphate kinase, NME6. Consequently, mt-dsRNA foci are profuse in cultured cancer cells and malignant cells of human tumour biopsies. Our results establish a new link between cell proliferation and mitochondrial nucleic acid homeostasis.