SARS-COV-2およびMERS-COVの主なプロテアーゼ（MPRO）と複合した経口SARS-COV-2薬物候補のイブザトレルビルの構造比較

イブザトレルビル（1）は最近、重度の急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）の治療のためにファイザーによって開示および特許を取得しました。米国食品医薬品局（FDA）から速いトラックのステータスを受け取り、Paxlovidの代替としての可能性のある臨床試験に参加しました。PaxlovidのNirmatrelvir（2）と同様に、この口頭での活性薬物候補は、ニトリル弾頭とキモトリプシン様システインプロテアーゼ（3Clプロテアーゼ）の活性部位チオールとの可逆的な共有結合相互作用を介して、ウイルス性主要プロテアーゼ（MPRO）を標的とするように設計されています。MPROの阻害は、in vivoのウイルス複製に不可欠なタンパク質の処理を妨げます。しかし、イブザトレルビルは明らかに、ニルマトレルビルのヒト酸化代謝をブロックするためにパクスロビッドで採用されているリトナビル（3）を必要としないようです。ここでは、2.0Åの解像度でSARS-COV-2 MPROの活性部位を持つイブザトレルビルの複合体の結晶構造を報告します。さらに、イブザトレルビルはまた、中東呼吸症候群関連コロナウイルス（MERS-COV）のMPROを強力に阻害します。共結晶構造は、両方の活性部位への薬物の結合モードが類似しており、阻害剤のトリフルオロメチル基が主なプロテアーゼの重要なS2基質結合ポケットに正確に適合することを示しています。ただし、我々の結果は、MERS-COV MPROのH結合ネットワークが弱くなる基質選好のわずかな違いにより、これら2つのプロテアーゼのイブザトレルビルの効力の違いの根拠を提供します。さらに、両方のプロテアーゼへの化合物結合の可逆性を調べました。これは、ターゲットの効果と潜在的な免疫原性を低減する上で重要なパラメーターです。SARS-COV-2およびMERS-COVのMPROを備えたイブザトレルビル複合体の結晶構造は、ヒトおよび動物のコロナウイルス感染の薬物設計をさらに支援します。

Ibuzatrelvir (1) was recently disclosed and patented by Pfizer for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). It has received fast-track status from the USA Food and Drug Administration (FDA) and has entered phase III clinical trials as a possible replacement for Paxlovid. Like nirmatrelvir (2) in Paxlovid, this orally active drug candidate is designed to target viral main proteases (Mpro) through reversible covalent interaction of its nitrile warhead with the active site thiol of the chymotrypsin-like cysteine protease (3CL protease). Inhibition of Mpro hinders the processing of the proteins essential for viral replication in vivo. However, ibuzatrelvir apparently does not require ritonavir (3), which is coadministered in Paxlovid to block human oxidative metabolism of nirmatrelvir. Here, we report the crystal structure of the complex of ibuzatrelvir with the active site of SARS-CoV-2 Mpro at 2.0 Å resolution. In addition, we show that ibuzatrelvir also potently inhibits the Mpro of Middle East respiratory syndrome-related coronavirus (MERS-CoV), which is fortunately not widespread but can be dangerously lethal (∼36% mortality). Co-crystal structures show that the binding mode of the drug to both active sites is similar and that the trifluoromethyl group of the inhibitor fits precisely into a critical S2 substrate binding pocket of the main proteases. However, our results also provide a rationale for the differences in potency of ibuzatrelvir for these two proteases due to minor differences in the substrate preferences leading to a weaker H-bond network in MERS-CoV Mpro. In addition, we examined the reversibility of compound binding to both proteases, which is an important parameter in reducing off-target effects as well as the potential immunogenicity. The crystal structures of the ibuzatrelvir complexes with Mpro of SARS-CoV-2 and of MERS-CoV will further assist drug design for coronaviral infections in humans and animals.