有望な抗機能系有効性を備えた効果的なMMP-2阻害剤としてのビフェニルスルホンアミド：合成、in vitro生物学的評価、分子ドッキング、およびMDシミュレーション分析

マトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）の過剰発現は、白血病、特に慢性骨髄性白血病（CML）との相関があります。ただし、白血病の治療のために、このようなMMP-2阻害剤はこれまで市場に出てきていません。この研究では、有望なMMP-2阻害剤としてのビフェニルスルホンアミド誘導体のセットの合成、生物学的評価、および分子モデリング研究が実施され、抗気系治療薬としての潜在的な応用に焦点を当てました。化合物DH-18およびDH-19は、最も効果的なMMP-2阻害（それぞれ139.45 nmおよび115.16 nmのIC50）を発揮し、CML細胞株K562（それぞれ0.338 µMおよび0.398 µMのIC50）に対して強力な抗機能系有効性を発揮しました。鉛分子DH-18およびDH-19は、K562細胞株の効果的なアポトーシス誘導（それぞれ45.4％および39.8％）でMMP-2発現をそれぞれ21.3％および17.8％減少させました。さらに、これらの化合物は両方とも、細胞周期の異なる段階を有意に阻止しました。繰り返しますが、これらの両方の分子は、ACHN細胞株における有望な抗血管新生効果を描写しました。それにもかかわらず、分子ドッキングおよび分子動力学（MD）シミュレーション研究により、DH-18はヒドロキサメート亜鉛結合基（ZBG）を介して触媒Zn2+イオンを使用して強い二等分のキレート化を形成したことが明らかになりました。それとは別に、MDシミュレーション研究では、DH-18およびMMP-2の安定した結合相互作用と、HIS120、Glu121、His124、His130、Pro140、およびTyr142との重要な相互作用も開示しました。一言で言えば、この研究は、CMLに対する潜在的な治療のための新しい道を開くためのビフェニルスルホンアミドベースの新規および有望なMMP-2阻害剤の重要性を強調しました。

Overexpression of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) possesses a correlation with leukemia especially chronic myeloid leukemia (CML). However, no such MMP-2 inhibitor has come out in the market to date for treating leukemia. In this study, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling studies of a set of biphenylsulfonamide derivatives as promising MMP-2 inhibitors were performed, focusing on their potential applications as antileukemic therapeutics. Compounds DH-18 and DH-19 exerted the most effective MMP-2 inhibition (IC50 of 139.45 nM and 115.16 nM, respectively) with potent antileukemic efficacy against the CML cell line K562 (IC50 of 0.338 µM and 0.398 µM, respectively). The lead molecules DH-18 and DH-19 reduced the MMP-2 expression by 21.3% and 17.8%, respectively with effective apoptotic induction (45.4% and 39.8%, respectively) in the K562 cell line. Moreover, both these compounds significantly arrested different phases of the cell cycle. Again, both these molecules depicted promising antiangiogenic efficacy in the ACHN cell line. Nevertheless, the molecular docking and molecular dynamics (MD) simulation studies revealed that DH-18 formed strong bidentate chelation with the catalytic Zn2+ ion through the hydroxamate zinc binding group (ZBG). Apart from that, the MD simulation study also disclosed stable binding interactions of DH-18 and MMP-2 along with crucial interactions with active site amino acid residues namely His120, Glu121, His124, His130, Pro140, and Tyr142. In a nutshell, this study highlighted the importance of biphenylsulfonamide-based novel and promising MMP-2 inhibitors to open up a new avenue for potential therapy against CML.