ICUにおける重大な病気の治療におけるオンダンセトロンの治療標的とシグナル伝達メカニズム

背景：抗炎症効果の可能性があるため、重大な病気の治療に対する5-HT3受容体拮抗薬Ondansetronの利点に関する蓄積された証拠があります。この研究は、臨床疾患に対するオンダンセトロンの作用の潜在的な標的と分子メカニズムを決定しようとしました。 方法：ネットワーク薬理学のバイオインフォマティクス分析を実施して、スクリーニングターゲットと、急性腎障害（AKI）、敗血症、急性呼吸困難症候群（ARDS）などの最も一般的な重大な疾患に対するオンダンセトロン作用のシグナル伝達経路を実証しました。関連する仮説をさらに検証するために、オンダンセトロン治療によるLPS刺激ラット好中球の実験が実施されました。 結果：AKI、敗血症、およびARDに対するOndansetronの作用のためのデータから、合計198、111、および26の主要な因果ターゲットがそれぞれ特定されました。好中球外細胞トラップ（NET）形成の経路は、これら3つの重大な病気に対するオンダンセトロンの作用に統計的に有意に関与していることがわかりました。NETS形成の経路では、これら3つの重大な疾患の一般的な薬物ジジッジエラセクション標的は、Toll様受容体8（TLR8）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ-14（MAPK14）、核因子Kappa-B1（NFKB1）、好中球でした。エラスターゼ（NE）、およびミエロペルオキシダーゼ（MPO）。これらのバイオインフォマティクスの調査結果を考慮して、オンダンセトロン抗クリティカルな疾患の影響は、好中球関連炎症プロセスの抑制に伴う機械的および薬理学的に関与していると結論付けました。また、LPS刺激ラット好中球をオンダンセトロンで処理した後、NETS形成における重要なタンパク質NE、MPO、およびペプチドアルギニンデアミナーゼ4（PAD4）が有意に減少し、炎症因子IL-6、IL-1βが有意に減少することが示されました。、TNF-α、およびケモカイン受容体（CXCR4）も有意に減少しました。 結論：ネットの過剰な形成は、重大な病気の発達と進行に重要な研究価値を持っている可能性があります。Ondansetronは、TLR8、NFKB1、MAPK14、NE、およびMPOの5つのターゲットに影響を与えることにより、ネットの形成を減らすことにより、重大な疾患の過度の炎症性損傷を減らすことができます。Ondansetronとこれらの主要な予測バイオターゲットは、将来の臨床診療における重大な病気の治療に使用される可能性があります。

BACKGROUND: There is accumulating evidence regarding the benefits of the 5-HT3 receptor antagonist ondansetron for the treatment of critical illness due to its potential anti-inflammatory effect. This study attempted to determine the potential targets and molecular mechanisms of ondansetron's action against critical illnesses. METHODS: A bioinformatics analysis of network pharmacology was conducted to demonstrate screening targets and the signaling pathways of ondansetron action against the most common critical illnesses such as acute kidney injury (AKI), sepsis, and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Experiments of LPS-stimulated rat neutrophils with ondansetron treatment were conducted to further validate the relevant hypothesis. RESULTS: A total of 198, 111, and 26 primary causal targets were identified from the data for the action of ondansetron against AKI, sepsis, and ARDS respectively. We found that the pathway of neutrophil extracellular traps (NETs) formation is statistically significantly involved in the action of ondansetron against these three critical illnesses. In the pathway of NETs formation, the common drug-disease intersection targets in these three critical illnesses were toll-like receptor 8 (TLR8), mitogen-activated protein kinase-14 (MAPK14), nuclear factor kappa-B1 (NFKB1), neutrophil elastase (NE), and myeloperoxidase (MPO). Considering these bioinformatics findings, we concluded that ondansetron anti-critical illness effects are mechanistically and pharmacologically implicated with suppression of neutrophils-associated inflammatory processes. It was also showed that after treatment of LPS-stimulated rat neutrophils with ondansetron, the key proteins NE, MPO, and Peptide Arginine Deaminase 4 (PAD4) in the NETs formation were significantly reduced, and the inflammatory factors IL-6, IL-1β, TNF-α, and chemokine receptor (CXCR4) were also significantly decreased. CONCLUSION: The excessive formation of NETs may have important research value in the development and progression of critical illness. Ondansetron may reduce excessive inflammatory injury in critical diseases by reducing the formation of NETs via influencing the five targets: TLR8, NFKB1, MAPK14, NE, and MPO. Ondansetron and these primary predictive biotargets may potentially be used to treat critical illness in future clinical practice.