嚢胞性線維症のためのレンチウイルス遺伝子療法：有望なアプローチと人間の最初の試験

嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（CFTR）遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝的疾患です。嚢胞性線維症は多臓器疾患ですが、罹患率と死亡率の主な原因は進行性肺疾患に関連しています。CFTR機能に対するCFTR変異の幅広いスペクトルの影響の現在の理解により、CFTRモジュレーター療法の開発が可能になりました。これらの治療法が顕著な影響を与えたにもかかわらず、現在のCFTRターゲティング療法と不寛容な、または不寛容な嚢胞性線維症の人（世界の嚢胞性線維症集団の10〜15％と推定）のかなりの割合が残っています。その治療のニーズは満たされていないままです。吸入された遺伝療法は、遺伝子付加療法（このレビューの焦点）、RNAベースの治療、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遺伝子編集など、いくつかのアプローチを伴う嚢胞性線維症の人々の満たされていない肺治療のニーズに対処する見込みを提供します。肺におけるCFTR機能の突然変異 - 角度修復回復のための嚢胞性線維症遺伝子添加療法のために、さまざまな非ウイルスおよびウイルスベクターが調査されています。レンチウイルスベクターは、非常に効率的で長期にわたる遺伝子発現の見通しを提供し、安全に、そして他の一般的に使用されるウイルスベクターとは対照的に、効果的に再投与される可能性を提供します。嚢胞性線維症の治療のために、Sendai Virus FおよびHn Envelopeタンパク質（RSIV.F/HN）で偽型と型を飼育した第3世代のレンチウイルスベクターが開発されました。有望な前臨床結果は、2024年に開始されると予想されるフルレングスのCFTR導入遺伝子（BI 3720931）を運ぶこのベクターの進行をサポートします。

Cystic fibrosis is a genetic disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. While cystic fibrosis is a multi-organ disease, the leading causes of morbidity and mortality are related to progressive lung disease. Current understanding of the effects of the broad spectrum of CFTR mutations on CFTR function has allowed for the development of CFTR modulator therapies. Despite the remarkable impact that these therapies have had, there remains a significant proportion of people with cystic fibrosis (estimated at 10-15% of the global cystic fibrosis population) who are genetically ineligible for, or intolerant to, current CFTR-targeting therapies and whose therapeutic needs remain unmet. Inhaled genetic therapies offer the prospect of addressing the unmet pulmonary treatment need in people with cystic fibrosis, with several approaches, including gene addition therapy (the focus of this review), RNA-based therapies, antisense oligonucleotides and gene editing, being explored. Various non-viral and viral vectors have been investigated for cystic fibrosis gene addition therapy for mutation-agnostic restoration of CFTR function in the lungs. Lentiviral vectors offer the prospect of highly efficient and long-lasting gene expression, and the potential to be safely and, in contrast to other commonly used viral vectors, effectively re-dosed. A third-generation lentiviral vector pseudotyped with Sendai virus F and HN envelope proteins (rSIV.F/HN) has been developed for the treatment of cystic fibrosis. Promising preclinical results support the progression of this vector carrying a full-length CFTR transgene (BI 3720931) into a first-in-human clinical trial expected to begin in 2024.