NSD2は、前立腺腫瘍形成の促進におけるAR/FOXA1 NEO-ENHANCANTASOMEの必要なサブユニットです

アンドロゲン受容体（AR）は、前立腺管腔上皮の末端分化を促進するリガンド応答性転写因子です。対照的に、これらの細胞に由来する腫瘍では、ARクロマチンの占有率は、悪性表現型を活性化するために広く再プログラムされており、その分子メカニズムは不明のままです。ここでは、腫瘍特異的ARエンハンサーがNSD2のH3K36ジメチルトランスフェラーゼ活性に大きく依存していることを示しています。NSD2の発現は前立腺癌で異常に誘導され、その不活性化は、そのシストロームの65％以上を破壊することによりARトランス活性化の可能性を損ないます。NSD2依存のAR部位は、患者標本から定義された腫瘍特異的ARエンハンサー回路のみを含む、キメラFOXA1：AR Half-Motifをはっきりと抱えています。NSD2の不活性化はまた、NSD1パラログへの依存性を高め、AR依存性前立腺がんモデルでは優先的に細胞毒性があります。全体として、NSD2は、発癌性活性を可能にする必須のARネオエンハンチョゾームサブユニットとして特徴づけ、NSD1/2は進行前立腺癌の実行可能な共標的として位置付けます。

Androgen receptor (AR) is a ligand-responsive transcription factor that drives terminal differentiation of the prostatic luminal epithelia. By contrast, in tumors originating from these cells, AR chromatin occupancy is extensively reprogrammed to activate malignant phenotypes, the molecular mechanisms of which remain unknown. Here, we show that tumor-specific AR enhancers are critically reliant on H3K36 dimethyltransferase activity of NSD2. NSD2 expression is abnormally induced in prostate cancer, where its inactivation impairs AR transactivation potential by disrupting over 65% of its cistrome. NSD2-dependent AR sites distinctively harbor the chimeric FOXA1:AR half-motif, which exclusively comprise tumor-specific AR enhancer circuitries defined from patient specimens. NSD2 inactivation also engenders increased dependency on the NSD1 paralog, and a dual NSD1/2 PROTAC degrader is preferentially cytotoxic in AR-dependent prostate cancer models. Altogether, we characterize NSD2 as an essential AR neo-enhanceosome subunit that enables its oncogenic activity, and position NSD1/2 as viable co-targets in advanced prostate cancer.