BRAF V600Eにおけるダブラフェニブおよびトラメチニブによるオシメルチニブの有効性と忍容性EGFR-mutant非小細胞肺がん：症例シリーズ

背景：BRAF V600Eを含むバイパス経路内の後天性突然変異は、EGFR変異の非小細胞肺癌（NSCLC）におけるオジメルチニブ後の進行で観察されています。DabrafenibとTrametinibの組み合わせは、現在、BRAF V600E-変異体NSCLCに承認されている食品および医薬品局です。ただし、オシメルチニブ療法からの後天的なBRAF V600E変異耐性の設定におけるオシメルチニブとダブラフェニブおよびトラメチニブの適用は明確に定義されていません。この場合、BRAF V600EのDabrafenibおよびTrametinibと組み合わせたOsimertinibの継続的なオシメルチニブの有効性と忍容性を評価しました。 症例の説明：カリフォルニア大学サンディエゴ校で臨床患者コホートと出版されたケーススタディの患者を遡及的にレビューしました。次世代シーケンスによって確認された後天性BRAF V600E変異をその後発症したあらゆる系統でオシメルチニブで治療された転移性EGFR変異肺腺癌を患った個人が分析のために含まれていました。すべての患者は、新規のBRAF V600E変異後のオジマチニブ療法の検出後、オシメルチニブと組み合わせて、その後のダブラフェニブとトラメチニブを持っていました。私たちは、私たちの実践から3つの症例を特定し、文献レビューから9つのケースを特定しました。私たちの研究コホート（n = 12）では、オシメルチニブの進行後のトリプレット療法（オシメルチニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ）での7か月の無増悪生存期間の中央値が46.2か月の生存期間中央値、60％の部分反応が観察されました。治療開始後の最初のスキャン。2/12人の患者の有害事象と治療の中止により、5/12患者では用量減少が必要でした。最も一般的な有害事象は輝症と発疹であり、肺炎の2つの症例が観察されました（グレード1および報告されていないグレード）。 結論：我々は、オシメルチニブでの進行後に後天性BRAF V600E変異後の患者では、併用ダブラフェニブとトラメチニブの添加は許容範囲で効果的であると結論付けました。この研究は、オシメルチニブの進行での分子プロファイリングをサポートし、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性の標的療法の適切な配列決定に関する追加情報を提供します。

BACKGROUND: Acquired mutations within bypass pathways including BRAF V600E have been observed in post-osimertinib progression in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). The combination of dabrafenib and trametinib is currently Food and Drug Administration-approved in BRAF V600E-mutant NSCLC. However, the application of osimertinib and dabrafenib and trametinib in the setting of acquired BRAF V600E mutation resistance from osimertinib therapy has not been clearly defined. In this case series, we evaluate the efficacy and tolerability of continued osimertinib in combination with dabrafenib and trametinib in BRAF V600E acquired EGFR-mutant NSCLC. CASE DESCRIPTION: We retrospectively reviewed our clinical patient cohort at the University of California San Diego and patients from published case studies. Individuals who had metastatic EGFR-mutant lung adenocarcinoma treated with osimertinib at any line whom subsequently developed an acquired BRAF V600E mutation confirmed by next-generation sequencing were included for analysis. All patients had subsequent dabrafenib and trametinib in combination with osimertinib after detection of the novel BRAF V600E mutation post-osimertinib therapy. We identified three cases from our practice and nine cases from literature review. In our study cohort (n=12), we observed a median progression-free survival of 7 months on triplet therapy (osimertinib, dabrafenib, and trametinib) post progression on osimertinib, median overall survival of 46.2 months, and 60% partial response on first scan after treatment initiation. Dose reductions were required in 5/12 patients due to adverse events and treatment discontinuation in 2/12 patients. The most common adverse events were pyrexia and rash, and two cases of pneumonitis were observed (grade 1 & unreported grade). CONCLUSIONS: We concluded that the addition of combination dabrafenib and trametinib can be tolerable and effective in patients with acquired BRAF V600E mutation post progression on osimertinib. This study supports molecular profiling at osimertinib progression and provides additional information on the appropriate sequencing of targeted therapies in the EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance setting.