MEK阻害剤は、NF1欠損悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）におけるPDGFR経路の上方制御をもたらし、RAFダイマー阻害剤に腫瘍を感作します

目的：悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は、転移する傾向が高い軟部組織肉腫の非常に攻撃的なサブタイプであり、治療オプションが非常に限られています。RAS-GAP NF1の喪失は、MPNSTでのRAF/MEK/ERKシグナル伝達を持続します。しかし、単一因子MEK阻害剤（MEKI）は、MPNSTのMAPKシグナル伝達経路の持続的な阻害を引き出すことに失敗しました。 実験設計：受容体チロシンキナーゼ（RTK）およびMAPKシグナル伝達経路調節因子の薬理学的、生化学的、および遺伝的摂動を採用して、Meki耐性のメカニズムを調査し、in vitroおよびvivoでのさまざまな前臨床MPNSTモデルでの併用治療戦略を評価しました。 結果：MPNSTのMeki治療耐性には、受容体チロシンキナーゼ（RTK）PDGFRβの直接転写アップレギュレーションと、RAFダイマー形成のMeki誘発性の増加と下流シグナル伝達の活性化の2つの適応経路が含まれることを報告します。MekiとPDGFRβ特異的阻害剤の薬理学的組み合わせは、Meki単独での治療よりも効果的でしたが、MekiとRaf-Dimer阻害剤の組み合わせにより、MAPK経路シグナル伝達の堅牢な阻害が生じました。この併用治療は、薬物相乗作用の有意な増加とMPNSTの生存率の低下におけるその高い効果によって示されるように、in vitroおよびin vivoで効果的でした。 結論：我々の発見は、MekiとPDGFRおよび/またはRAFダイマー阻害剤の組み合わせがMeki耐性を克服できる可能性があり、NF1欠損MPNST患者の新しい標的治療戦略として役立つ可能性があることを示唆しています。。

PURPOSE: Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is a highly aggressive subtype of soft tissue sarcoma with a high propensity to metastasize and extremely limited treatment options. Loss of the RAS-GAP NF1 leads to sustained RAF/MEK/ERK signaling in MPNST. However, single-agent MEK inhibitors (MEKi) have failed to elicit a sustained inhibition of the MAPK signaling pathway in MPNST. EXPERIMENTAL DESIGN: We employed pharmacological, biochemical, and genetic perturbations of the receptor tyrosine kinase (RTK) and MAPK signaling pathway regulators to investigate the mechanisms of MEKi resistance and evaluated combination therapeutic strategies in various preclinical MPNST models in vitro and in vivo. RESULTS: Here, we report that MEKi treatment resistance in MPNST involves two adaptive pathways: direct transcriptional upregulation of the receptor tyrosine kinase (RTK) PDGFRβ, and MEKi-induced increase in RAF dimer formation and activation of downstream signaling. While the pharmacological combination of MEKi with a PDGFRβ specific inhibitor was more effective than treatment with MEKi alone, the combination of MEKi and RAF-dimer inhibitors led to a robust inhibition of the MAPK pathway signaling. This combination treatment was effective in vitro and in vivo, as demonstrated by the significant increase in drug synergism and its high effectiveness in decreasing MPNST viability. CONCLUSIONS: Our findings suggest that the combination of MEKi and PDGFR and/or RAF dimer inhibitors can overcome MEKi resistance and may serve as a novel targeted therapeutic strategy for NF1-deficient MPNST patients, which in turn could impact future clinical investigations for this patient population.