CCL2/CCR2軸の増加は、MYC/BCL2ダブルエクスプレッサーDLBCLのM2マクロファージを増加させることにより腫瘍の進行を促進します。

MYCおよびBCL2二重発現者の病因は、大型B細胞リンパ腫（DE-DLBCL）を拡散していません。MYCとBCL2が腫瘍の攻撃性にどのように寄与するかを調査するために、トランスクリプトームシーケンス全体でDE- DE-DLBCL患者と非DE-DLBCL患者を持つ14人の患者の腫瘍を分析しました。検証は、公的に利用可能なデータセット、126人の患者からの腫瘍組織、DLBCL細胞株、および合成マウスリンパ腫モデルを使用して実行されました。トランスクリプトーム分析により、非DE-DLBCLS（PADJ <0.05）と比較して、DE-DLBCLSのC-Cモチーフケモカインリガンド2（CCL2）およびC-Cケモカイン受容体2（CCR2）のmRNAレベルが有意に上昇したことが明らかになりました。パブリックデータセットと免疫組織化学を用いたトランスクリプトーム分析はこれらの発見を裏付け、M2マクロファージの存在の増加を示しているが、非DE-DLBCLと比較してDE-DLBCLのT細胞浸潤が減少したことを示した（ALL、P <0.05）。CCR2の発現は、主にDLBCL細胞ではなく腫瘍浸潤マクロファージで観察されました。CCL2およびCCR2発現の増加は、DLBCL患者の予後不良と有意に関連していた。in vitro分析では、mychigh/bcl2high dlbcl細胞は、myclow/bcl2low細胞よりも高いccl2発現と分泌を示しました。MYCとBCL2は、DLBCL細胞における核因子κBP65のアップレギュレーションによりCCL2の発現と分泌を増加させ、CCL2はマクロファージのM2偏光を促進しました。マウスリンパ腫モデルでは、CCL2は免疫抑制微小環境とMyChigh/BCL2 High腫瘍の腫瘍成長に寄与しました。CCL2/CCR2軸の増加は、M2偏光を増加させることによりDE-DLBCLへの攻撃性を付与し、潜在的な治療標的となることを実証しました。

The pathogenesis of MYC and BCL2 double expressor diffuse large B-cell lymphoma (DE-DLBCL) remains unclear. To investigate how MYC and BCL2 contribute to tumor aggressiveness, we analyzed tumors from 14 patients each with DE- and non-DE-DLBCL patients by whole transcriptome sequencing. Validation was performed using publicly available datasets, tumor tissues from 126 patients, DLBCL cell lines, and a syngeneic mouse lymphoma model. Our transcriptome analysis revealed significantly elevated mRNA levels of C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) and C-C chemokine receptor type 2 (CCR2) in DE-DLBCLs compared to non-DE-DLBCLs (Padj < 0.05). Transcriptomic analysis with public datasets and immunohistochemistry corroborated these findings, indicating heightened M2 macrophage presence but diminished T-cell infiltration in DE-DLBCLs compared to non-DE-DLBCLs (all, P < 0.05). CCR2 expression was observed mainly in tumor-infiltrating macrophages rather than DLBCL cells. Increased CCL2 and CCR2 expression were significantly associated with the poor prognosis of patients with DLBCL. In vitro analyses, MYChigh/BCL2high DLBCL cells showed higher CCL2 expression and secretion than MYClow/BCL2low cells. MYC and BCL2 increased CCL2 expression and secretion by upregulation of nuclear factor-κB p65 in DLBCL cells and the CCL2 promoted M2 polarization of macrophages. In a mouse lymphoma model, CCL2 contributed to the immunosuppressive microenvironment and tumor growth of MYChigh/BCL2high tumor. We demonstrated that the increased CCL2/CCR2 axis confers aggressiveness to DE-DLBCL by increasing M2 polarization and can be a potential therapeutic target.