アルファメチラシル-CoAラセマーゼ（AMACR）欠乏の表現型の再定義

背景：アルファメチラシル-CoAラセマーゼ（AMACR）欠乏は、AMACR遺伝子の二連合変異体によって引き起こされるまれなペルオキシソーム酵素欠乏です。この欠陥は、毒性胆汁酸中間体（R） - トリヒドロキシコレステン酸（THCA）および（R） - ジヒドロキシコレステン酸（DHCA）およびプリスタン酸の蓄積につながります。文献で説明されている患者が20人未満であるため、AMACR欠乏の表現型は定義されておらず、自然史に関するデータは利用できません。 結果：ここでは、遺伝的に確認されたAMACR欠乏症（診断56歳の年齢の中央値、範囲3〜69）の12人の患者（成人9人と3人の子供）のコホートについて、平均6歳（2015年から2023年）に続きます。5つの新しい病原性バリアントが記載されています。5/9の成人患者では、45歳の年齢の中央値（範囲30〜61）で色素症網膜炎が検出されました。網膜色素性色素炎の診断後のAMACR欠乏症の診断の遅延の中央値は24年でした（範囲0-33）。その後、すべての成人患者は40歳後に神経学的徴候と症状を発症しました。最も頻繁に神経障害、運動失調、および認知機能低下は、以前の正常な認知機能とともに低下します。1人の患者が脳卒中のようなエピソードを提示しました。すべての成人患者は、池と中脳の視床および灰白質構造を含む典型的なMRIパターンを示しました。1人の患者は、AMACR欠乏症診断時に肝細胞癌を患っており、2人の患者が胆石に苦しんでいました。3人の子供を含むすべての子供は、肝臓トランスアミナーゼを単一の提示兆候として上昇させ、脳のMRI異常を示しませんでした。 結論：AMACR欠乏症は、主要な神経学的表現型を伴う成人のゆっくりと進行性疾患と見なすことができます。主な徴候は、網膜色素炎、神経障害、運動失調、認知機能低下で構成されています。ストロークのようなエピソードが発生する可能性があります。典型的なMRI異常の認識は、迅速な診断を促進する可能性があります。さらに、これらの患者には肝臓線維症/肝硬変および肝細胞癌のリスクがあり、積極的なモニタリングが必要です。

BACKGROUND: Alpha-methylacyl-CoA racemase (AMACR) deficiency is a rare peroxisomal enzyme deficiency caused by biallelic variants in the AMACR gene. This deficiency leads to the accumulation of toxic bile acid intermediates (R)-trihydroxycholestenoic acid (THCA) and (R)-dihydroxycholestenoic acid (DHCA) and pristanic acid. With less than 20 patients described in literature, the phenotype of AMACR deficiency is poorly defined and no data on the natural history are available. RESULTS: Here we describe a cohort of 12 patients (9 adults and 3 children) with genetically confirmed AMACR deficiency (median age at diagnosis 56 years, range 3-69), followed for an average of 6 years (between 2015 and 2023). Five novel pathogenic variants are described. In 5/9 adult patients, retinitis pigmentosa was detected at a median age of 45 years (range 30-61). The median delay to diagnosis of AMACR deficiency after the diagnosis of retinitis pigmentosa was 24 years (range 0-33). All adult patients subsequently developed neurological signs and symptoms after the age of 40 years; most frequently neuropathy, ataxia and cognitive decline with prior normal cognitive functioning. One patient presented with a stroke-like episode. All adult patients showed a typical MRI pattern involving the thalami and gray matter structures of the pons and midbrain. One patient had a hepatocellular carcinoma at the time of the AMACR deficiency diagnosis and two patients suffered from gallstones. All three included children had elevated liver transaminases as single presenting sign and showed no brain MRI abnormalities. CONCLUSION: AMACR deficiency can be considered as an adult slowly progressive disease with a predominant neurological phenotype. The main signs comprise retinitis pigmentosa, neuropathy, ataxia and cognitive decline; stroke-like episodes may occur. Recognition of typical MRI abnormalities may facilitate prompt diagnosis. In addition, there is a risk of liver fibrosis/cirrhosis and hepatocellular carcinoma in these patients, requiring active monitoring.