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この作業では、テロメラーゼに対する潜在的な阻害活性を持つ新しいBIBR1532ベースの類似体を設計し、耐性問題を克服するためにマルチカーゲット抗腫瘍候補として作用するために、追加の努力が適用されました。したがって、新規置換N-フェニル-2-（（6-フェニルピリダジン-3-イル）チオ）アセトアミド候補（4a-N）を合成しました。以前に設計された化合物8eのリード最適化戦略を適用します。化合物4Lは、64.95％のテロメラーゼ阻害が改善され、79％の優れた成長阻害が示され、癌治療のための「マルチカルゲット指向薬」の成功としての使用の可能性が示唆されました。したがって、化合物4Lをさらに選択して、追加のJAK1/STAT3/TLR4阻害電位を評価しました。化合物4Lは、パクリチニブ参照標準（0.33倍の変化）の変化と比較して、0.46倍の変化を伴う非常に有望なJAK1阻害電位を表しています。それに加えて、ソラフェニブ（0.33倍の変化）と比較して0.22倍の変化を伴う優れたSTAT3阻害電位を示しました。さらに、化合物4Lは、ResatorVid（0.29倍の変化）の変化と比較して0.81倍変化することにより、TLR4タンパク質発現をダウンレギュレートしました。また、4つの標的受容体（テロメラーゼ、JAK1、STAT3、およびTLR4）に対する優れた候補4Lの結合モードと親和性を調査するために、分子ドッキングを実行しました。さらに、抗腫瘍剤としての化合物4Lの治療可能性は、固体エールリッヒ癌（SEC）を移植した雌マウスを含むin vivo研究を通じてさらに調査されました。驚くべきことに、化合物4Lは腫瘍のサイズと質量の顕著な減少をもたらしました。生化学、血液学、組織病理学的、および免疫組織化学的パラメーターの同時強化により、血管新生と炎症の抑制がさらに確認され、化合物4Lがその抗癌効果を発揮する追加のメカニズムを解明しました。
この作業では、テロメラーゼに対する潜在的な阻害活性を持つ新しいBIBR1532ベースの類似体を設計し、耐性問題を克服するためにマルチカーゲット抗腫瘍候補として作用するために、追加の努力が適用されました。したがって、新規置換N-フェニル-2-（（6-フェニルピリダジン-3-イル）チオ）アセトアミド候補（4a-N）を合成しました。以前に設計された化合物8eのリード最適化戦略を適用します。化合物4Lは、64.95％のテロメラーゼ阻害が改善され、79％の優れた成長阻害が示され、癌治療のための「マルチカルゲット指向薬」の成功としての使用の可能性が示唆されました。したがって、化合物4Lをさらに選択して、追加のJAK1/STAT3/TLR4阻害電位を評価しました。化合物4Lは、パクリチニブ参照標準（0.33倍の変化）の変化と比較して、0.46倍の変化を伴う非常に有望なJAK1阻害電位を表しています。それに加えて、ソラフェニブ（0.33倍の変化）と比較して0.22倍の変化を伴う優れたSTAT3阻害電位を示しました。さらに、化合物4Lは、ResatorVid（0.29倍の変化）の変化と比較して0.81倍変化することにより、TLR4タンパク質発現をダウンレギュレートしました。また、4つの標的受容体（テロメラーゼ、JAK1、STAT3、およびTLR4）に対する優れた候補4Lの結合モードと親和性を調査するために、分子ドッキングを実行しました。さらに、抗腫瘍剤としての化合物4Lの治療可能性は、固体エールリッヒ癌（SEC）を移植した雌マウスを含むin vivo研究を通じてさらに調査されました。驚くべきことに、化合物4Lは腫瘍のサイズと質量の顕著な減少をもたらしました。生化学、血液学、組織病理学的、および免疫組織化学的パラメーターの同時強化により、血管新生と炎症の抑制がさらに確認され、化合物4Lがその抗癌効果を発揮する追加のメカニズムを解明しました。
In this work, additional effort was applied to design new BIBR1532-based analogues with potential inhibitory activity against telomerase and acting as multitarget antitumor candidates to overcome the resistance problem. Therefore, novel substituted N-phenyl-2-((6-phenylpyridazin-3-yl)thio)acetamide candidates (4a-n) were synthesized. Applying the lead optimization strategy of the previously designed compound 8e; compound 4l showed an improved telomerase inhibition of 64.95 % and a superior growth inhibition of 79 % suggesting its potential use as a successful "multitarget-directed drug" for cancer therapy. Accordingly, compound 4l was further selected to evaluate its additional JAK1/STAT3/TLR4 inhibitory potentials. Compound 4l represented a very promising JAK1 inhibitory potential with a 0.46-fold change, compared to that of pacritinib reference standard (0.33-fold change). Besides, it showed a superior STAT3-inhibitory potential with a 0.22-fold change compared to sorafenib (0.33-fold change). Additionally, compound 4l downregulated TLR4 protein expression by 0.81-fold change compared to that of resatorvid (0.29-fold change). Also, molecular docking was performed to investigate the binding mode and affinity of the superior candidate 4l towards the four target receptors (telomerase, JAK1, STAT3, and TLR4). Furthermore, the therapeutic potential of compound 4l as an antitumor agent was additionally explored through in vivo studies involving female mice implanted with Solid Ehrlich Carcinoma (SEC). Remarkably, compound 4l led to prominent reductions in tumor size and mass. Concurrent enhancements in biochemical, hematologic, histopathologic, and immunohistochemical parameters further confirmed the suppression of angiogenesis and inflammation, elucidating additional mechanisms by which compound 4l exerts its anticancer effects.
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