セモリネマブの薬物動態と血漿への影響臨床研究におけるTAU薬力学

背景：セモリネマブは、アルツハイマー病の治療のために臨床発達中のタウタンパク質のN末端ドメインを標的とするモノクローナル抗体です。 目的：セモリネマブを評価する臨床研究から、血清で観察された薬物動態と総血漿TAU標的とエンゲージメントのダイナミクスのモデルベースの評価を実行します。 設計：観察されたセモリネマブの薬物動態学およびプラズマフェーズ1および2の臨床研究からの標的標的の関与は、非線形混合効果標的媒介薬物処理モデルを使用してモデル化されました。このモデルは、臨床用量レベルでのターゲットエンゲージメントを理解するためにシミュレートされました。 環境と参加者：セモリネマブをテストする臨床研究は、健康なボランティア、前駆的なアルツハイマー病の被験者、および軽度から中程度のアルツハイマー病の被験者で評価されました。このデータには、合計8430のセモリネマブ血清濃度と4772人のタウタンパク質血漿濃度が含まれており、一連の単一および複数の用量のセモリネマブで治療された463人の被験者が含まれていました。 測定：セモリネマブの血清濃度と総血漿タウ濃度は、アルツハイマー病の被験者に一連の用量のセモリネマブを投与した後に測定しました。主要な標的媒介薬物処理モデルのパラメーターが、健康なボランティア、前駆的なアルツハイマー病の被験者、および軽度から中等度のアルツハイマー病の被験者の間で個別に推定される感度分析を実施しました。 結果：セモリネマブの血清濃度は、研究間で一貫しており、評価された用量範囲全体で用量比例的な増加を示しました。薬物動態プロファイルは、健康なボランティアとアルツハイマー病の被験者との間で匹敵しました。総血漿タウ濃度は、セモリネマブ投与により用量依存的な非線形方法で増加しました。標的媒介薬物処理モデルは、42.7 nmの推定抗体リガンド結合強度KSSを備えた血清薬物動態とタンパク質のダイナミクスを適切に説明しました。クリアランスの推定値と分布の中心体積は、それぞれ0.109 L/日/70 kgおよび2.95 L/70 kgであり、IgG MABの典型的な値と一致していました。感度分析では、KSS（32 nm）およびベースラインタウタンパク質（0.30 µM）は、アルツハイマー病の被験者と比較して健康なボランティアの場合は低いと推定されていましたが、アルツハイマー病の重度の被験者間で同等でした（KSS：52-57 nmm、ベースラインタウ：0.44-0.47 µm）。モデルは、各診断サブグループの臨床用量で末梢ターゲットの関与が90％を超えたことを示唆しました。 結論：我々の標的媒介薬物処理モデルは、血清薬物動態と末梢の非線形増加を総タウの用量とともに適切に説明しました。このモデルは、これらの用量反応関係が、健康なボランティアの集団とアルツハイマー病の重症度が異なる被験者で一貫していることを確認しました。

BACKGROUND: Semorinemab is a monoclonal antibody that targets the N-terminal domain of the tau protein that is in clinical development for the treatment of Alzheimer's disease. OBJECTIVES: To perform model-based evaluations of the observed pharmacokinetics in serum and the total plasma tau target-engagement dynamics from clinical studies evaluating semorinemab. DESIGN: The observed semorinemab pharmacokinetics and plasma tau target engagement from phase 1 and 2 clinical studies were modeled using a non-linear mixed effect target-mediated drug disposition model. The model was simulated to understand target engagement at clinical dose levels. SETTINGS AND PARTICIPANTS: The clinical studies testing semorinemab were evaluated in healthy volunteers, subjects with prodromal-to-mild Alzheimer's disease, and subjects with mild-to-moderate Alzheimer's disease. The data included a total of 8430 semorinemab serum concentrations and 4772 total tau protein plasma concentrations from 463 subjects treated with a range of single and multiple doses of semorinemab. MEASUREMENTS: Serum concentrations of semorinemab and the total plasma tau concentrations were measured after administration of a range of doses of semorinemab to subjects with Alzheimer's disease. A sensitivity analysis was performed wherein key target-mediated drug disposition model parameters were estimated separately between healthy volunteers, subjects with prodromal-to-mild Alzheimer's disease, and subjects with mild-to-moderate Alzheimer's disease. RESULTS: Serum concentrations of semorinemab were consistent across studies and showed a dose-proportional increase across the evaluated dose range. The pharmacokinetic profile was comparable between healthy volunteers and subjects with Alzheimer's disease. Total plasma tau concentrations increased in a dose-dependent non-linear manner upon semorinemab administration. The target-mediated drug disposition model adequately described the serum pharmacokinetics and protein dynamics with an estimated antibody-ligand binding strength, Kss, of 42.7 nM. The estimated values of clearance and central volume of distribution were 0.109 L/day/70 kg and 2.95 L/70 kg, respectively, and were consistent with typical values for IgG mAbs. In the sensitivity analysis, Kss (32 nM) and baseline tau protein (0.30 µM) were estimated to be lower for healthy volunteers compared to subjects with Alzheimer's disease but were comparable between subjects with Alzheimer's disease of different severities (Kss: 52-57 nM, baseline tau: 0.44-0.47 µM). The models suggested that peripheral target engagement was over 90% at the clinical doses in each of the diagnostic subgroups. CONCLUSION: Our target-mediated drug disposition model adequately described the serum pharmacokinetics and the peripheral non-linear increase with dose of the total tau. The model confirmed that these dose-response relationships were consistent across populations of healthy volunteers and subjects with different severities of Alzheimer's disease.