ジボテンタン単独の効果と、CKD患者の液体保持に対するダパグリフロジンとの組み合わせ

重要なポイント：エンドセリン受容体拮抗薬ジボテンタンとより低いEGFRの投与量の増加は、液体保持のリスクが高いことと関連していた。液体保持のリスクが高いほど、ジボテンタンとナトリウム - グルコース共輸送体2阻害剤ダパグリフロジンとの組み合わせにより減衰する可能性があります。 背景：エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）はアルブミン尿を減らしますが、特にCKD患者では液体保持リスクによって制限されます。ERAとナトリウム - グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤を組み合わせることで、利尿効果は液体保持を緩和するための有望な戦略を提供します。CKD（Zenith-CKD）試験の治療のためのジボテンタンとダパグリフロジンのこの事後分析では、ERAジボテンタン単独で治療され、SGLT2阻害剤ダパグリフロジンと組み合わせて処理したCKD患者の液ダイナミクスを評価しました。 方法：ゼニスCKD試験では、CKDの患者508人（1.73 m2あたりEGFR≥20mL/min、尿中アルブミン - クレアチニン比150〜5000 mg/g）をプラセボ、ダパグリフロジン10 mgとプラセボ、ジボテンタン（0.25、1.5、または5 mg）とダパグリフロジン10 mg、およびジボテンタン5 mgとプラセボ。ジボテンタン治療に応じて、液体保持マーカーの変化と生体補給測定の細胞外液との相関を評価しました。コックス比例ハザード回帰を使用して、ジボテンタン/ダパグリフロジン治療、ベースライン特性、液体保持とジボテンタン血漿曝露と液体保持との関係を評価しました。 結果：ジボテンタン0.25、1.5、または5 mgとダパグリフロジン10 mgで3週間治療した後、体重の変化（β= 0.36 [95％信頼区間（CI）、0.26〜0.45]）、B型ナトリウムリティック2倍あたりのペプチド（β= 0.38 [95％CI、0.22〜0.54]）、ヘモグロビン（β= -0.29 [95％CI、-0.48〜 -0.10]）は、細胞外液の変化と独立して関連していました。ジボテンタンの高用量は、ダパグリフロジン単独（ジボテンタン5 mgハザード比（HR）8.50 [95％CI、3.40〜21.30]）と比較して、液体保持のリスクが有意に高いと関連していた。HRは、ジボテンタンをダパグリフロジン（ジボテンタン/ダパグリフロジン5/10 mg HR 3.09 [95％CI、1.08〜8.80]、ジボテンタン/ダパグリフロジン1.5/10 mg 2.70 [95％CI、1.44〜5.07]、Zibotentan/dapagliflozin 1.5/10 mg]、zibotentan/dapagliflozin 1.5/10 mgのhr 3.09と組み合わせたときに減衰しました。ダパグリフロジン0.25/10 mg HR 1.21 [95％CI、0.50〜2.91]）。液体保持のリスクは、ジボテンタン曝露が高く、EGFRが低いことで高かった。 結論：高用量のジボテンタンは、液体保持のリスクが高いことと関連しており、これは低用量とダパグリフロジンの添加で減衰しました。 臨床試験登録名と登録番号:: Zenith-CKD試験、NCT04724837。

KEY POINTS: Increasing doses of the endothelin receptor antagonist zibotentan and lower eGFR were associated with a higher risk of fluid retention. The higher risk of fluid retention could be attenuated by the combination of zibotentan with the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin. BACKGROUND: Endothelin receptor antagonists (ERAs) reduce albuminuria but are limited by fluid retention risk, particularly in patients with CKD. Combining ERAs with sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, which have diuretic effects, offers a promising strategy to mitigate fluid retention. In this post hoc analysis of the Zibotentan and Dapagliflozin for the Treatment of CKD (ZENITH-CKD) trial, we assessed fluid dynamics in patients with CKD treated with the ERA zibotentan alone and in combination with the SGLT2 inhibitor dapagliflozin. METHODS: In the ZENITH-CKD trial, 508 patients with CKD (eGFR ≥20 ml/min per 1.73 m2 and a urinary albumin-creatinine ratio of 150–5000 mg/g) were randomized to treatment with placebo, dapagliflozin 10 mg plus placebo, zibotentan (0.25, 1.5, or 5 mg) plus dapagliflozin 10 mg, and zibotentan 5 mg plus placebo. We evaluated correlations between changes in fluid retention markers and bioimpedance-measured extracellular fluid in response to zibotentan treatment. We used Cox proportional hazards regression to assess the association between zibotentan/dapagliflozin treatment, baseline characteristics, and fluid retention and the relationship between zibotentan plasma exposure and fluid retention. RESULTS: After 3 weeks of treatment with zibotentan 0.25, 1.5, or 5 mg plus dapagliflozin 10 mg, changes in body weight (β=0.36 [95% confidence interval (CI), 0.26 to 0.45]) per kg, B-type natriuretic peptide (β=0.38 [95% CI, 0.22 to 0.54]) per doubling, and hemoglobin (β=−0.29 [95% CI, −0.48 to −0.10]) per g/dl were independently associated with changes in extracellular fluid. Higher doses of zibotentan were associated with significantly higher risk of fluid retention compared with dapagliflozin alone (zibotentan 5 mg hazard ratio (HR) 8.50 [95% CI, 3.40 to 21.30]). The HR attenuated when zibotentan was combined with dapagliflozin (zibotentan/dapagliflozin 5/10 mg HR 3.09 [95% CI, 1.08 to 8.80], zibotentan/dapagliflozin 1.5/10 mg 2.70 [95% CI, 1.44 to 5.07], and zibotentan/dapagliflozin 0.25/10 mg HR 1.21 [95% CI, 0.50 to 2.91]). The risk of fluid retention was higher with higher zibotentan exposure and lower eGFR. CONCLUSIONS: High doses of zibotentan were associated with a higher risk of fluid retention, which was attenuated with lower doses and the addition of dapagliflozin. CLINICAL TRIAL REGISTRY NAME AND REGISTRATION NUMBER:: ZENITH-CKD Trial, NCT04724837.