関節リウマチ患者の末梢血免疫表現型の多様性と治療反応性への影響

目的：リウマチ性関節炎（RA）の各患者で観察された多様な病因と免疫分割調節状態を考慮して、末梢血免疫フェノタイピングに基づく層別化は、分子標的療法に対する治療反応を高める可能性があり、生物学的/標的化された合成疾患化抗肥大薬物薬（B/B/tsdmards）。 方法：フローサイトメトリーを使用して、500人以上のB/TSDMARDS-NA風患者のコホートで免疫表現型分析を実施しました。RAの患者は免疫表現型に基づいて層別化され、各標的療法に対する治療反応が評価されました。RAの183 B/TSDMARDS-NAの患者の追加コホートを使用して、検証を実行しました。 結果：RAの患者は5つのクラスターに層別化され、そのうち2つはコントロールと比較して異なるRA表現型を示しました。特に、さまざまなb/tsdmardの有効性はクラスター全体で異なりました。有望なb/tsdmardを使用しているグループは「予想」とラベル付けされましたが、「予想される」グループは他の人を使用しているグループで構成されていました。予想されるグループは、26週間の寛解率（39.9％対24.6％、P = 0.0004）および低疾患活動的な達成（80.8％対60.2％、P <0.0001）で、予想される非発現グループよりも優れていました。軌道分析により、予想されるグループの26週間の疾患活動性は、予想されるグループとは異なり、ベースラインでの臨床疾患活動性指数の影響を受けました。さらに、異なる分子標的療法は、各免疫細胞サブセットの割合にさまざまに影響しました。検証するために、検証コホートで免疫表現型を実行しました。183症例がB/TSDMARDの使用量に基づいて予想/抽出グループにグループ化された場合、予想されるグループは寛解率が高く（P = 0.0021）、観察された傾向をさらに確認しました。 結論：私たちの調査結果は、RAの多様性と、分子基盤に基づいた潜在的な治療戦略に関する貴重な洞察を提供します。

OBJECTIVE: Considering the diverse aetiologies and immunodysregulatory statuses observed in each patient with rheumatoid arthritis (RA), stratification based on peripheral blood immunophenotyping holds the potential to enhance therapeutic responses to molecular targeted therapies, biological/targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (b/tsDMARDs). METHODS: Immunophenotype analysis was conducted on a cohort of over 500 b/tsDMARDs-naïve patients using flow cytometry. Patients with RA were stratified based on their immunophenotypes, and the treatment response to each targeted therapy was evaluated. Validation was performed using an additional cohort of 183 b/tsDMARDs-naïve patients with RA. RESULTS: Patients with RA were stratified into five clusters, two of which exhibited distinct RA phenotypes compared with controls, characterised by significant increases in CD4+ effector memory T cells re-expressing CD45RA. Notably, the effectiveness of different b/tsDMARDs varied across clusters. The group using promising b/tsDMARDs was labelled as 'expected' whereas the 'non-expected' group comprised those using others. The expected group outperformed the non-expected group with higher 26-week remission rates (39.9% vs 24.6%, p=0.0004) and low disease activity achievement (80.8% vs 60.2%, p<0.0001). Trajectory analysis showed the non-expected group's 26-week disease activity was influenced by Clinical Disease Activity Index at baseline unlike the expected group. Additionally, different molecular targeted therapies influenced the proportions of each immune cell subset variably. To validate, immunophenotyping was performed on a validation cohort. When 183 cases were grouped based on their b/tsDMARDs usage into expected/non-expected groups, the expected group had a higher remission rate (p=0.0021), further confirming the observed trend. CONCLUSION: Our findings offer valuable insights into the diversity of RA and potential therapeutic strategies grounded in the molecular underpinnings.