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PT-112は、新規治療アプローチを必要とする免疫学的に寒い不均一な疾患状態である転移性去勢抵抗性前立腺癌（MCRPC）を含む、現在第2相臨床発達中に現在第2相臨床発達中の新規免疫原性細胞死（ICD）を誘発する小分子です。PT-112は、リボソーム生合成阻害とオルガネラストレスを引き起こし、それに続いてがん細胞にICDが続くことが示されており、抗がん免疫が頂点に達しています。さらに、PT-112駆動型免疫効果の臨床的証拠が患者の免疫プロファイリングで観察されています。前立腺癌における免疫ベースの治療の必要性が満たされていないことを考えると、MCRPC患者のPT-112活性を示す第I相試験（NCT＃02266745）とともに、ヒト前立腺癌細胞株のパネルでPT-112効果を調査しました。PT-112は、癌細胞の選択性を実証し、細胞の成長を阻害し、テストした濃度で非腫瘍性上皮前立腺細胞株RWPE-1に影響を与えることなく、前立腺癌細胞の細胞死をもたらしました。PT-112は、ROS生成、膜の完全性の低下、呼吸の変化、形態学的変化など、ミトコンドリアの応力特徴と同様に、カスパーゼ-3の活性化を引き起こしました。さらに、PT-112は、パネル全体のオートファジー開始に加えて、ヒト癌細胞株におけるICDの最初の実証である損傷関連分子パターン（DAMP）放出を誘導しました。まとめると、PT-112は、ヒト前立腺癌細胞株の選択的ストレス、成長阻害、および死を引き起こしました。私たちのデータは、PT-112に応じて、ミトコンドリアストレスとICDに関する追加の洞察を提供します。PT-112抗がん免疫原性は臨床応用を患う可能性があり、現在、第2相MCRPC研究で調査中です。
PT-112は、新規治療アプローチを必要とする免疫学的に寒い不均一な疾患状態である転移性去勢抵抗性前立腺癌（MCRPC）を含む、現在第2相臨床発達中に現在第2相臨床発達中の新規免疫原性細胞死（ICD）を誘発する小分子です。PT-112は、リボソーム生合成阻害とオルガネラストレスを引き起こし、それに続いてがん細胞にICDが続くことが示されており、抗がん免疫が頂点に達しています。さらに、PT-112駆動型免疫効果の臨床的証拠が患者の免疫プロファイリングで観察されています。前立腺癌における免疫ベースの治療の必要性が満たされていないことを考えると、MCRPC患者のPT-112活性を示す第I相試験（NCT＃02266745）とともに、ヒト前立腺癌細胞株のパネルでPT-112効果を調査しました。PT-112は、癌細胞の選択性を実証し、細胞の成長を阻害し、テストした濃度で非腫瘍性上皮前立腺細胞株RWPE-1に影響を与えることなく、前立腺癌細胞の細胞死をもたらしました。PT-112は、ROS生成、膜の完全性の低下、呼吸の変化、形態学的変化など、ミトコンドリアの応力特徴と同様に、カスパーゼ-3の活性化を引き起こしました。さらに、PT-112は、パネル全体のオートファジー開始に加えて、ヒト癌細胞株におけるICDの最初の実証である損傷関連分子パターン（DAMP）放出を誘導しました。まとめると、PT-112は、ヒト前立腺癌細胞株の選択的ストレス、成長阻害、および死を引き起こしました。私たちのデータは、PT-112に応じて、ミトコンドリアストレスとICDに関する追加の洞察を提供します。PT-112抗がん免疫原性は臨床応用を患う可能性があり、現在、第2相MCRPC研究で調査中です。
PT-112 is a novel immunogenic cell death (ICD)-inducing small molecule currently under Phase 2 clinical development, including in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), an immunologically cold and heterogeneous disease state in need of novel therapeutic approaches. PT-112 has been shown to cause ribosome biogenesis inhibition and organelle stress followed by ICD in cancer cells, culminating in anticancer immunity. In addition, clinical evidence of PT-112-driven immune effects has been observed in patient immunoprofiling. Given the unmet need for immune-based therapies in prostate cancer, along with a Phase I study (NCT#02266745) showing PT-112 activity in mCRPC patients, we investigated PT-112 effects in a panel of human prostate cancer cell lines. PT-112 demonstrated cancer cell selectivity, inhibiting cell growth and leading to cell death in prostate cancer cells without affecting the non-tumorigenic epithelial prostate cell line RWPE-1 at the concentrations tested. PT-112 also caused caspase-3 activation, as well as stress features in mitochondria including ROS generation, compromised membrane integrity, altered respiration, and morphological changes. Moreover, PT-112 induced damage-associated molecular pattern (DAMP) release, the first demonstration of ICD in human cancer cell lines, in addition to autophagy initiation across the panel. Taken together, PT-112 caused selective stress, growth inhibition and death in human prostate cancer cell lines. Our data provide additional insight into mitochondrial stress and ICD in response to PT-112. PT-112 anticancer immunogenicity could have clinical applications and is currently under investigation in a Phase 2 mCRPC study.
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