エドキサバンの活性代謝産物であるM-4の異常に高い血漿濃度は、リファンピンとクラリスロマイシンを投与された患者の急性腎障害の発症時：症例報告

背景：活性代謝産物を持つ唯一の因子XA阻害剤であるエドキサバンは、カルボキシルエステラーゼ-1によってその主な活性代謝物M-4に代謝されます。これは、ポリペプチド1B1（OATP1B1）を輸送する有機アニオンの基質であり、胆汁および尿に排泄されます。M-4と親化合物に対する血漿濃度時間曲線比の下の面積は、通常、健康な被験者では10％未満であるため、M-4は一般に、エドキサバンで治療された患者で無視できる抗血栓活性を示すと考えられています。しかし、薬物相互作用と腎臓障害が血漿M-4濃度の実質的な増加をもたらした症例を特定しました。 症例の提示：この症例報告には、リファンピンとクラリスロマイシン（CAM）に加えて、非反対的心房細動における血栓形成の予防のためにエドキサバン錠剤を経口投与した膵臓癌の68歳の男性が関与しました。肺疾患。これらの薬物は、膵臓脱葉切除術のために一時的に中止されましたが、術後8日後に再開されました（POD8）。POD9では、患者は急性腎障害を発症し、エドキサバンとM-4のトラフ濃度はそれぞれ131.1 ng/mLおよび115.8 ng/mLでした（M-4比：88.3％）。POD11では、M-4トラフ濃度とM-4比は、それぞれ216.2 ng/mLと186.2％に増加しました。OATP1B1活性の内因性バイオマーカーであるコプロポルフィリンIの血漿濃度は、この期間中に増加しました。 結論：この症例は、エドキサバンを服用している腎機能障害のある患者では、リファンピンやリファンピンやクラリスロマイシンなどのOATP1B1阻害剤などのカルボキシルエステラーゼ-1誘導因子の共投与患者では、M-4の血漿濃度が臨床的に非緩和レベルに増加する可能性があることを示唆しています。。

BACKGROUND: Edoxaban, the only factor Xa inhibitor with active metabolites, is metabolized by carboxylesterase-1 to its main active metabolite, M-4, which is a substrate of organic anion transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) and is excreted in bile and urine. Because the area under the plasma concentration-time curve ratio of M-4 to parent compound is typically less than 10% in healthy subjects, M-4 is generally considered to exhibit negligible antithrombotic activity in patients treated with edoxaban. However, we identified a case in which drug interactions and kidney impairment led to a substantive increase in plasma M-4 concentrations. CASE PRESENTATION: This case report involved a 68-year-old man with pancreatic cancer who was orally administered edoxaban tablets for prevention of thrombus formation in non-valvular atrial fibrillation, in addition to rifampin and clarithromycin (CAM) for treatment of mycobacterium avium complex lung disease. These medications were temporarily discontinued for a pancreaticoduodenectomy but were resumed 8 days post-surgery (POD8). On POD9, the patient developed acute kidney injury, and the trough concentrations of edoxaban and M-4 were 131.1 ng/mL and 115.8 ng/mL, respectively (M-4 ratio: 88.3%). On POD11, the M-4 trough concentration and M-4 ratio increased to 216.2 ng/mL and 186.2%, respectively. The plasma concentration of coproporphyrin-I, an endogenous biomarker of OATP1B1 activity, increased during this period. CONCLUSIONS: This case suggests that in patients with impaired renal function taking edoxaban, co-administration of carboxylesterase-1 inducers such as rifampin and/or OATP1B1 inhibitors such as rifampin or clarithromycin may increase plasma concentrations of M-4 to clinically non-negligible levels.