1H-MRSおよび化学シフトエンコードされた磁気共鳴画像法を使用した心臓および骨格筋代謝物の評価：糖尿病、怒り、およびDIAPH1の影響

糖尿病は、複数の臓器の代謝と代謝産物濃度に影響します。以前の前臨床研究では、進行糖化最終産物（Rage、遺伝子記号Ager）およびその細胞質ドメイン結合パートナーであるDiaphanous-1（Diaph1）の受容体が、糖尿病性微小血管合併症の重要なメディエーターであることが示されています。この研究では、1時間の磁気共鳴分光法（MRS）および化学シフトエンコード（CSE）磁気共鳴画像法（MRI）を使用して、1型のマウスモデルの心臓および後肢の筋肉の代謝産物と水脂肪画分を調査しました。糖尿病（T1D）および心臓と後肢の代謝物の変化が、（a）AgerまたはDiaph1の削除および（b）マウスのRage-Diaph1相互作用の薬理学的遮断によって影響を受けるかどうかを判断する。コホートごとに6匹のマウスを含む雄マウスの9つのコホートが使用されました：野生型非糖尿病コントロールマウス（WT-NDM）、WT糖尿病（WT-DM）マウス、AGERノックアウト非糖尿病（RKO-NDM）、糖尿病患者マウス（RKO-DM）、DIAPH1ノックアウト非糖尿病（DKO-NDM）、および糖尿病マウス（DKO-DM）、ビヒクルで治療されたWT-NDMマウス、媒体で治療されたWT-DMマウス、およびWT-DMマウスで治療されたWT-DMマウスRage229（Rage-Diaph1相互作用の拮抗薬）。1時間の点分光分光法（プレス）シーケンスを解決し、CSEのマルチエコーグラデーションリコールエコー（GRE）が採用されました。トリグリセリド、およびMRSおよびMRIから得られた心臓および後肢の遊離脂肪酸を、生化学アッセイを使用して測定したものと比較しました。統計分析のために、両面T検定、ノンパラメトリッククラスカルワリス検定、および一元配置分散分析が採用されました。結果は、WT-NDMとWT-DMの間、および非糖尿病群内および糖尿病群内の間のMRIおよび生化学的アッセイを使用して有意差とよく相関していたと報告しています。AgerまたはDiaph1の削除、またはRage229による治療により、マウスの心臓と後肢のトリグリセリドの糖尿病関連の増加が減衰しました。これらの結果は、1H-MRS/MRIの雇用は、T1Dの代謝機能障害を監視するための実行可能な非侵襲的モダリティであり、RageとDiaph1をブロックする介入の代謝結果を監視することを示唆しています。

Diabetes affects metabolism and metabolite concentrations in multiple organs. Previous preclinical studies have shown that receptor for advanced glycation end products (RAGE, gene symbol Ager) and its cytoplasmic domain binding partner, Diaphanous-1 (DIAPH1), are key mediators of diabetic micro- and macro-vascular complications. In this study, we used 1H-Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) and chemical shift encoded (CSE) Magnetic Resonance Imaging (MRI) to investigate the metabolite and water-fat fraction in the heart and hind limb muscle in a murine model of type 1 diabetes (T1D) and to determine if the metabolite changes in the heart and hind limb are influenced by (a) deletion of Ager or Diaph1 and (b) pharmacological blockade of RAGE-DIAPH1 interaction in mice. Nine cohorts of male mice, with six mice per cohort, were used: wild type non-diabetic control mice (WT-NDM), WT-diabetic (WT-DM) mice, Ager knockout non-diabetic (RKO-NDM) and diabetic mice (RKO-DM), Diaph1 knockout non-diabetic (DKO-NDM), and diabetic mice (DKO-DM), WT-NDM mice treated with vehicle, WT-DM mice treated with vehicle, and WT-DM mice treated with RAGE229 (antagonist of RAGE-DIAPH1 interaction). A Point Resolved Spectroscopy (PRESS) sequence for 1H-MRS, and multi-echo gradient recalled echo (GRE) for CSE were employed. Triglycerides, and free fatty acids in the heart and hind limb obtained from MRS and MRI were compared to those measured using biochemical assays. Two-sided t-test, non-parametric Kruskal-Wallis Test, and one-way ANOVA were employed for statistical analysis. We report that the results were well-correlated with significant differences using MRI and biochemical assays between WT-NDM and WT-DM, as well as within the non-diabetic groups, and within the diabetic groups. Deletion of Ager or Diaph1, or treatment with RAGE229 attenuated diabetes-associated increases in triglycerides in the heart and hind limb in mice. These results suggest that the employment of 1H-MRS/MRI is a feasible non-invasive modality to monitor metabolic dysfunction in T1D and the metabolic consequences of interventions that block RAGE and DIAPH1.