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グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）アゴニストは、2型糖尿病（T2D）および肥満の非常に効果的な治療クラスですが、患者反応はさまざまです。受容体構造の変化、シグナル伝達、および機能につながるヒトGLP1R遺伝子の変動は、患者の治療反応に直接リンクしている可能性があります。自然に発生する、低頻度、機能獲得ミスセンスバリアント、RS10305492 G> A（A316T）は、T2Dおよび心血管疾患から保護します。ここでは、CRISPR/CAS9テクノロジーを採用して、ホモ接合GLP1R A316T置換を持つヒューマン化ノックインマウスモデルを生成します。ヒトGLP1R A316T/A316Tマウスは、メタボリックストレス下であっても、より低い空腹時血糖レベルとグルコース耐性を改善し、血漿インスリンレベルとインスリン分泌反応を増加させました。彼らはまた、高脂肪、高スズロース（HFHS）ダイエットチャレンジの下での代償メカニズムを示す島の細胞構造とβ細胞同一性の変化を示しました。調査されたすべてのモデルで、ヒトGLP1R A316Tバリアントは、構成的活性化の特性を示しましたが、インクレチン誘発反応が鈍化しました。我々の結果は、GLP-1R A316T構造のCRYO-EM分析と分子動力学（MD）シミュレーションによってさらにサポートされており、A316T GLP1RバリアントがGLP-1Rターゲティング抗糖尿病療法に対する基底受容体活性と薬理学的反応を支配することを示しています。個々の療法反応を予測するためのヒトGLP1Rバリアントの正確な分子特性評価の重要性。
グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）アゴニストは、2型糖尿病（T2D）および肥満の非常に効果的な治療クラスですが、患者反応はさまざまです。受容体構造の変化、シグナル伝達、および機能につながるヒトGLP1R遺伝子の変動は、患者の治療反応に直接リンクしている可能性があります。自然に発生する、低頻度、機能獲得ミスセンスバリアント、RS10305492 G> A（A316T）は、T2Dおよび心血管疾患から保護します。ここでは、CRISPR/CAS9テクノロジーを採用して、ホモ接合GLP1R A316T置換を持つヒューマン化ノックインマウスモデルを生成します。ヒトGLP1R A316T/A316Tマウスは、メタボリックストレス下であっても、より低い空腹時血糖レベルとグルコース耐性を改善し、血漿インスリンレベルとインスリン分泌反応を増加させました。彼らはまた、高脂肪、高スズロース（HFHS）ダイエットチャレンジの下での代償メカニズムを示す島の細胞構造とβ細胞同一性の変化を示しました。調査されたすべてのモデルで、ヒトGLP1R A316Tバリアントは、構成的活性化の特性を示しましたが、インクレチン誘発反応が鈍化しました。我々の結果は、GLP-1R A316T構造のCRYO-EM分析と分子動力学（MD）シミュレーションによってさらにサポートされており、A316T GLP1RバリアントがGLP-1Rターゲティング抗糖尿病療法に対する基底受容体活性と薬理学的反応を支配することを示しています。個々の療法反応を予測するためのヒトGLP1Rバリアントの正確な分子特性評価の重要性。
Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are a highly effective therapy class for type 2 diabetes (T2D) and obesity, yet there are variable patient responses. Variation in the human Glp1r gene leading to altered receptor structure, signal transduction, and function might be directly linked to therapeutic responses in patients. A naturally occurring, low-frequency, gain-of-function missense variant, rs10305492 G>A (A316T), protects against T2D and cardiovascular disease. Here we employ CRISPR/Cas9 technology to generate a humanised knock-in mouse model bearing the homozygous Glp1r A316T substitution. Human Glp1r A316T/A316T mice displayed lower fasting blood glucose levels and improved glucose tolerance, as well as increased plasma insulin levels and insulin secretion responses, even under metabolic stress. They also exhibited alterations in islet cytoarchitecture and β-cell identity indicative of compensatory mechanisms under a high-fat, high-sucrose (HFHS) diet challenge. Across all models investigated, the human Glp1r A316T variant exhibited characteristics of constitutive activation but blunted incretin-induced responses. Our results are further supported by cryo-EM analysis and molecular dynamics (MD) simulations of the GLP-1R A316T structure, demonstrating that the A316T Glp1r variant governs basal receptor activity and pharmacological responses to GLP-1R-targeting anti-diabetic therapies, highlighting the importance of the precise molecular characterisation of human Glp1r variants to predict individual therapy responses.
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