腫瘍学におけるセラノスティックな標的としてのCD38

CD38は、複数の組織で見られる多機能膜貫通糖タンパク質であり、多くの癌細胞、特に白血病や多発性骨髄腫（MM）などの血液学的悪性腫瘍で過剰発現しています。したがって、CD38を標的とすることは、血液腫瘍だけでなく、血液腫瘍における癌治療の魅力的な戦略のままです。ADP-リボシルシクラーゼおよびCADPR-ヒドロラーゼ活性を介して、これらの疾患の進行において重要な役割を果たしています。その重要性は、MM治療が承認されたダラツムマブとイサトキシキアブを含む、さまざまな抗CD38モノクローナル抗体（mAbs）の開発につながりました。これらのMABは、FC依存性免疫メカニズムと免疫調節を通じて抗腫瘍効果を発揮し、T細胞およびNK細胞を介した反応を促進します。しかし、耐性メカニズムはダラツムマブによる治療中に発生し、新しい治療法の必要性を生み出します。このレビューでは、腫瘍学の標的としてのCD38の役割に関する現在の知識を説明し、核医学における革新的なセラノスチックツールとしての単一ドメイン抗体（SDAB）の使用を描写することを目的としています。診断のために、68 GA、64CU、および99MTCや111インチなどのSpect放射性核種などのPET放射性核種が一般的に使用されます。抗CD38ラジオリガンド療法（RLT）で有意な進歩が遂げられており、抗CD38抗体が腫瘍生物学と治療効果に関する洞察を提供しています。治療に関しては、RLTは、健康な組織への曝露を最小限に抑えながら、悪性細胞の正確なターゲティングを提供する有望なアプローチです。これには、細胞毒性効果を発揮するために、225AC、212PB、211AT、212PB、211ATなどのα粒子、およびβ-粒子、およびβ-粒子のβ-粒子の使用が含まれます。Camelidae重鎖抗体に由来するSDABは、小さなサイズ、高い安定性、特異性、隠されたエピトープを認識する能力などの従来のMABよりも利点を提供します。SDAB 2F8などのCD38特異的SDABは、私たちの研究室を特徴としており、優れた腫瘍標的とその操作された抗体やキメラ抗体などの設計された構造を示し、診断および治療CD38を発現させる新世代のセラノシス剤を表しています。

CD38 is a multifunctional transmembrane glycoprotein found in multiple tissues and overexpressed in many cancer cells, notably in hematological malignancies such as leukemia and multiple myeloma (MM). Therefore, targeting CD38 remains an attractive strategy for cancer treatment in hematological malignancies as well as in solid tumors. It plays a critical role in the progression of these diseases through its ADP-ribosyl cyclase and cADPR-hydrolase activities. Its importance has led to the development of various anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs), including daratumumab and isatuximab, approved for MM treatment. These mAbs exert their anti-tumor effects through Fc-dependent immune mechanisms and immunomodulation, enhancing T-cell and NK-cell-mediated responses. However, resistance mechanisms arise during the treatment with daratumumab, creating the necessity for new therapies. This review explains current knowledge about the role of CD38 as a target in oncology and aims to delineate the use of single domain antibodies (sdAbs) as innovative theranostic tools in nuclear medicine. For diagnostic purposes, PET radionuclides like 68 Ga, 64Cu, and SPECT radionuclides like 99mTc and 111In, are commonly used. Significant progress has been made in anti-CD38 radioligand therapy (RLT), with anti-CD38 antibodies providing insights into tumor biology and treatment efficacy. In terms of therapy, RLT is a promising approach that offers precise targeting of malignant cells while minimizing exposure to healthy tissue. This involves the use of radionuclides emitting α particles, like 225Ac, 212Pb or 211At, and β--particles like 90Y, 131I, or 177Lu, to exert cytotoxic effects. Derived from Camelidae heavy chain antibodies, sdAbs offer advantages over conventional mAbs such as small size, high stability, specificity, and ability to recognize hidden epitopes. CD38-specific sdAbs, such as sdAb 2F8, characterized by our laboratory, showing excellent tumor targeting and their engineered constructs, such as biparatopic antibodies and chimeric antibodies, represent a new generation of theranostic agents for diagnosis and treatment CD38-expressing malignancies.