5-（3 '、4'-ジヒドロキシフェニル）-γ-バレロラクトン、プロアントシアニジンの生物活性腸腸代謝物のプレアドレス研究

5-（3 '、4'-ジヒドロキシフェニル）-γ-バレロラクトン（VL）は、抗糖尿病および抗炎症活性を含む健康促進効果で知られるプロアトシアニジンとフラボノイドの腸内微生物代謝に起因する生物活性代謝物です。VLはin vivoの異なる研究で観察されていますが、その吸収前、分布、代謝、排泄、毒性（ADMET）特性はめったに調査されていません。この研究の目的は、VLの事前格付け特性を初めて評価することにより、このギャップに対処することを目的としています。また、これらの特性の理解は、遭遇した活動をこの代謝物と相関させるために重要です。in vitro吸収研究により、VLは硫酸塩II相コンジュゲート（バレロラクトン硫酸）として急速に代謝および吸収され、全身性循環に入り、乳がん抵抗性タンパク質排出輸送体を軽度に活性化することが明らかになりました。in vivo肝臓の代謝をシミュレートするために使用される肝臓酵素の混合物であるヒトS9肝臓画分において、VLは、8.72分の半減期を伴うグルクロン酸IIフェーズコンジュゲート（バレロラクトングルクロニド1 [VLG1]および2 [VLG2]）に代謝されます。80％の変換率。ヒト肝臓ミクロソームでは、VLは遅い速度（23.08分の半減期）で代謝され、酸化的代謝が二次的であることを示唆しています。さらに、VLは妊娠中のX受容体を活性化したり、シトクロムP3A4（CYP3A4）およびシトクロムP1A2（CYP1A2）酵素を阻害したりしませんでした。

5-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolactone (VL) is a bioactive metabolite resulting from the gut microbial metabolism of proanthocyanidins and flavonoids, known for its health-promoting effects, including antidiabetic and anti-inflammatory activities. Although VL has been observed in different in vivo studies, its pre-absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity (ADMET) properties have rarely been investigated. This study aims to address this gap by evaluating the pre-ADMET properties of VL for the first time. Also, the understanding of these properties is significant for correlating the encountered activities to this metabolite. In vitro absorption studies revealed that VL is rapidly metabolized and absorbed as its sulfate phase II conjugate (valerolactone sulfate), which enters systemic circulation and mildly activates the Breast Cancer Resistance Protein efflux transporter. In human S9 liver fraction, a mixture of liver enzymes used to simulate in vivo liver metabolism, VL is metabolized into glucuronic phase II conjugates (valerolactone glucuronide 1 [VLG1] and 2 [VLG2]) with a half-life of 8.72 min and an 80% conversion rate. In human liver microsomes, VL is metabolized at a slower rate (half-life of 23.08 min), suggesting that oxidative metabolism is secondary. Additionally, VL did not activate the pregnane X receptor or inhibit Cytochrome P3A4 (CYP3A4) and Cytochrome P1A2 (CYP1A2) enzymes, indicating no risk of herb-drug interactions with coadministered prescription drugs.