イベルメクチンは、非小細胞肺癌におけるABCB1の調節を通じて耐性を克服することにより、パクリタキセルの有効性を高めます

背景/目的：パクリタキセル（PTX）への化学療法は、非小細胞肺癌（NSCLC）患者の治療効果を有意に改善します。薬剤耐性に寄与する重要なメカニズムの1つは、排出ポンプを介した標的細胞からのPTXの排泄です。イベルメクチンは、寄生虫に対する殺菌剤として開発されました。しかし、最近、ヒト癌細胞の増殖を阻害することが示されています。したがって、イベルメクチンの治療可能性をPTXと組み合わせて評価し、イベルメクチンがPTX耐性を克服する分子メカニズムを調査することを目指しました。 材料と方法：PTXの有無にかかわらず処理されたA549細胞におけるイベルメクチンの抗腫瘍効果を評価しました。また、この細胞株を使用してPTX耐性細胞を確立し、基礎となるメカニズムを調査しました。さらに、イベルメクチンが薬物感受性の回収によりPTX耐性を減衰させるかどうかを評価しました。 結果：A549細胞とPTXおよびイベルメクチンとの組み合わせ処理により、細胞の成長が阻害されました。これらの細胞は、ABCB1 mRNAのアップレギュレーションとその後のP糖タンパク質（P-gp）の過剰生産を伴うPTX濃度の徐々に増加するために、長期暴露時に化学療法耐性を獲得しました。これと一致して、P-GP過剰発現はPTX耐性表現型をもたらしました。特に、漸進的な曝露中の同時のイベルメクチン治療により、P-gp発現が完全に廃止され、細胞内PTX濃度が増加し、PTX感受性が持続しました。イベルメクチンは、EGFR/ERK/AKT/NF- [式：テキストを参照] B経路を介してP-GP発現を調節することがわかった。 結論：PTX耐性A549細胞とイベルメクチンおよびPTXの組み合わせ処理は、P-GP誘導によって引き起こされるPTX耐性を回避する可能性があり、薬物再利用のための新しい治療手段を強調します。

BACKGROUND/AIM: Chemoresistance to paclitaxel (PTX) significantly ameliorates therapeutic efficacy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), especially in advanced stages, deteriorating the progression free and overall survival rates. One of the critical mechanisms contributing to drug resistance is the excretion of PTX from target cells via efflux pumps. Ivermectin was developed as a bactericidal agent against parasites; however, it has recently been shown to inhibit the proliferation of human cancer cells. Hence, we aimed to evaluate the therapeutic potential of ivermectin in combination with PTX and investigate the molecular mechanisms by which ivermectin overcomes PTX resistance. MATERIALS AND METHODS: We assessed the antitumor effects of ivermectin in A549 cells treated with or without PTX. We also established PTX-resistant cells using this cell line and explored the underlying mechanisms. Additionally, we evaluated whether ivermectin attenuates PTX-resistance with the retrieval of drug sensitivity. RESULTS: Combined treatment of A549 cells with PTX and ivermectin inhibited cell growth. These cells acquired chemoresistance upon long-term exposure to gradually increasing PTX concentrations, which was accompanied by ABCB1 mRNA up-regulation, and subsequent overproduction of P-glycoprotein (P-gp). Consistent with this, P-gp over-expression resulted in a PTX-resistant phenotype. Notably, the simultaneous ivermectin treatment during the gradual exposure completely abolished P-gp expression, leading to an increased intracellular PTX concentration and sustained PTX sensitivity. Ivermectin was found to regulate P-gp expression via the EGFR/ERK/Akt/NF-[Formula: see text]B pathway. CONCLUSION: Combined treatment of PTX-resistant A549 cells with ivermectin and PTX may circumvent PTX resistance caused by P-gp induction, highlighting a novel therapeutic avenue for drug repurposing.