HDAC阻害剤エントノスタットは、胃癌におけるHER2ダウンレギュレーションを媒介し、HER2増幅腫瘍と併用療法におけるその特定の有効性の基礎を提供します

目的：HER2阻害は、胃癌における実証済みの臨床的有効性を伴う治療アプローチを表しています。ただし、HER2指向の治療薬に対する耐性は、代替アプローチまたは薬物の組み合わせの必要性を強調しています。ヒストン脱アセチルゼ阻害剤（HDACI）は、受容体チロシンキナーゼへの影響を含む可能性のある抗腫瘍特性の広範なスペクトルを示しています。 材料と方法：2D細胞培養および腫瘍スライスモデルのin vivoおよび患者由来の異種移植片におけるHER2増幅および非増幅型胃腺癌細胞のパネルで、in vivoの患者スライスモデルで、クラスI Hdaci entinostatの効果を分析しました。タンパク質発現 /シグナル伝達への影響は、免疫ブロットおよび定量的RT-PCRによって評価されました。 結果：HDAC阻害は、初期HER2発現レベルとは独立してHER2タンパク質発現を減少させました。これは、HER2阻害マイクロRNA miR-205のアップレギュレーションに関連していました。HER2のダウンレギュレーションにより、AKTリン酸化の減少、アポトーシス誘導、および抗増殖効果が生じ、HER2増幅胃癌細胞の効率が特に高くなりました。低い基底HER2発現を伴う胃癌細胞における特定のキナーゼ阻害剤によってHER2を阻害すると、HER2の上方制御が生じました。これは、エンティノスタット治療によって逆転し、二重治療時に相乗的な細胞阻害の基礎を提供しました。 結論：HDACI治療時の胃癌細胞におけるHER2のダウンレギュレーションについて説明します。同時に、基底または治療誘発性のHER2発現を有する細胞は、HDACIに対して最も深い感受性を示しました。したがって、これらの発見は、HDACI治療の治療オプションとしての基礎を提供する可能性があります（1）HER2増幅された胃癌で特に価値があり、（2）HER2阻害剤との併用療法で特に役立ちます。

PURPOSE: HER2 inhibition represents a therapeutic approach with proven clinical efficacy in gastric cancer. However, resistance against HER2-directed therapeutics highlights the need for alternative approaches or drug combinations. Histone deacetylase inhibitors (HDACi) display a broad spectrum of antitumor properties, which may include effects on receptor tyrosine kinases. MATERIALS AND METHODS: We analyzed the effects of the class I HDACi entinostat in a panel of HER2-amplified and non-amplified gastric adenocarcinoma cells in 2D cell culture as well as in tumor slice models ex vivo and in patient-derived xenografts in vivo. Effects on protein expression / signal transduction were evaluated by immunoblotting and quantitative RT-PCR. RESULTS: HDAC inhibition reduced HER2 protein expression independently of initial HER2 expression levels. This was associated with the upregulation of the HER2-inhibiting microRNA miR-205. The downregulation of HER2 resulted in reduced AKT phosphorylation, apoptosis induction and antiproliferative effects, with particularly high efficiency in HER2-amplified gastric cancer cells. Inhibiting HER2 by a specific kinase inhibitor in gastric cancer cells with low basal HER2 expression led to HER2 upregulation. This was reversed by entinostat treatment and provided the basis for synergistic cell inhibition upon double treatment. CONCLUSION: We describe the downregulation of HER2 in gastric carcinoma cells upon HDACi treatment. Concomitantly, cells with high basal or treatment-induced HER2 expression showed most profound sensitivities towards HDACi. These findings may thus provide the basis for HDACi treatment as a therapeutic option (1) particularly valuable in HER2-amplified gastric cancer and (2) particularly useful in combination therapies with HER2 inhibitors.