構造収束と水を介した基質模倣は、ヒト抗体による広範なニューラミニダーゼ阻害を可能にする

インフルエンザは、複数のグローバルなパンデミックと季節の流行を担当しており、何百万人もの命を奪いました。鳥インフルエンザH5N1ウイルスのパンツティック発生の差し迫った脅威は、パンデミックの準備とモノクローナル抗体（MAB）を含む効果的な対策の緊急の必要性を強調しています。ここでは、ウイルス性ニューラミニダーゼ（NA）の高度に保存された触媒部位を標的とするヒトMABを特徴付けます。NCSMABSと呼ばれ、その広範な特異性の分子基盤を示します。交差反応性NA特異的B細胞は、非循環サブタイプの安定化NAプローブを使用して分離されました。NCS MABは、インフルエンザAの複数のNASとインフルエンザB NASを認識し、H1N1、H5N1、およびインフルエンザBウイルスに対するマウスの予防保護を付与することがわかりました。2つのNCS MABの極電子顕微鏡構造により、アミノ酸側鎖だけでなく水分子も調整し、複数のインフルエンザAおよびBウイルスにわたるNA活性の阻害を可能にすることにより、NAの基質であるシアル酸の構造模倣に依存していることが明らかになりました。、鳥インフルエンザH5N1クレード2.3.4.4bウイルスを含む。私たちの結果は、基質模倣を介してNAの触媒部位を標的とするNCS MABの広範な反応性と阻害活性の分子基盤を提供します。

Influenza has been responsible for multiple global pandemics and seasonal epidemics and claimed millions of lives. The imminent threat of a panzootic outbreak of avian influenza H5N1 virus underscores the urgent need for pandemic preparedness and effective countermeasures, including monoclonal antibodies (mAbs). Here, we characterize human mAbs that target the highly conserved catalytic site of viral neuraminidase (NA), termed NCS mAbs, and the molecular basis of their broad specificity. Cross-reactive NA-specific B cells were isolated by using stabilized NA probes of non-circulating subtypes. We found that NCS mAbs recognized multiple NAs of influenza A as well as influenza B NAs and conferred prophylactic protections in mice against H1N1, H5N1, and influenza B viruses. Cryo-electron microscopy structures of two NCS mAbs revealed that they rely on structural mimicry of sialic acid, the substrate of NA, by coordinating not only amino acid side chains but also water molecules, enabling inhibition of NA activity across multiple influenza A and B viruses, including avian influenza H5N1 clade 2.3.4.4b viruses. Our results provide a molecular basis for the broad reactivity and inhibitory activity of NCS mAbs targeting the catalytic site of NA through substrate mimicry.