メタ分析は、特発性炎症性ミオパシーの遺伝的構造を明らかにします

目的：特発性炎症性ミオパシー（筋炎、IIM）は、筋肉の炎症、脱力感、および筋肉外症状につながるまれで全身性自己免疫障害であり、疾患の発症と進行に影響を与える強い遺伝的要素があります。以前のゲノムワイド関連研究では、IIMに関連する遺伝子座が特定されました。この研究では、2つの以前のゲノム全体の筋炎研究からデータを帰属させ、これまでで最大の筋炎データセットを分析して、IIMとその臨床サブタイプに関連する新しいリスク局所および感受性遺伝子を特定しました。 方法：14,903人の個人（3,206症例および11,697のコントロール）を遺伝子型とともに実行し、精密医療（TOPMED）参照パネルのトランスオミクスからの入国データを使用しました。筋炎関連組織における微細マッピングと発現定量的形質遺伝子座の共局在分析は、潜在的な因果変異体を示した。Restart（RWR）アルゴリズムを使用したランダムウォークを使用した機能的注釈とネットワーク分析は、基礎となる遺伝的ネットワークと薬物再利用機会を調査しました。 結果：我々の分析では、IIM全体でFCRLA、NFKB1、IRF4、DCAKD、ATXN2などの新規リスク遺伝子座と感受性遺伝子が特定されました。多発性筋炎のnemp2;皮膚筋炎のACBC11;および抗ヒスチジル-TRNAシンテターゼ自己抗体（抗Jo1）による筋炎のPSD3。また、HLA領域バリアントの効果とC4の役割も特徴付けました。共局在分析は、皮膚および筋肉のDCAKD、肺のHCP5、およびEBV変換リンパ球、肺、および全血のIRF4の推定因果変異体を示唆しました。RWRは、将来の調査のために、APP、CD74、CIITA、NR1H4、TXNIPなどの追加の候補遺伝子をさらに優先順位を付けました。 結論：私たちの研究は、IIMに寄与する新しい遺伝的領域を明らかにし、筋炎の病因の理解を進め、将来の研究のための新しい洞察を提供します。

OBJECTIVE: Idiopathic inflammatory myopathies (myositis, IIMs) are rare, systemic autoimmune disorders that lead to muscle inflammation, weakness, and extra-muscular manifestations, with a strong genetic component influencing disease development and progression. Previous genome-wide association studies identified loci associated with IIMs. In this study, we imputed data from two prior genome-wide myositis studies and analyzed the largest myositis dataset to date to identify novel risk loci and susceptibility genes associated with IIMs and its clinical subtypes. METHODS: We performed association analyses on 14,903 individuals (3,206 cases and 11,697 controls) with genotypes and imputed data from the Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) reference panel. Fine-mapping and expression quantitative trait locus co-localization analyses in myositis-relevant tissues indicated potential causal variants. Functional annotation and network analyses using the random walk with restart (RWR) algorithm explored underlying genetic networks and drug repurposing opportunities. RESULTS: Our analyses identified novel risk loci and susceptibility genes, such as FCRLA, NFKB1, IRF4, DCAKD, and ATXN2 in overall IIMs; NEMP2 in polymyositis; ACBC11 in dermatomyositis; and PSD3 in myositis with anti-histidyl-tRNA synthetase autoantibodies (anti-Jo1). We also characterized effects of HLA region variants and the role of C4. Colocalization analyses suggested putative causal variants in DCAKD in skin and muscle, HCP5 in lung, and IRF4 in EBV-transformed lymphocytes, lung, and whole blood. RWR further prioritized additional candidate genes, including APP, CD74, CIITA, NR1H4, and TXNIP, for future investigation. CONCLUSION: Our study uncovers novel genetic regions contributing to IIMs, advancing our understanding of myositis pathogenesis and offering new insights for future research.