クエチアピンは、NCB20神経芽細胞腫細胞の5-HT3受容体媒介電流を競合的に阻害します

5-ヒドロキシトリプタミンType3（5-HT3）受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり、シナプス伝達に重要な役割を果たします。それはさまざまな神経精神障害に関係しています。この研究は、非定型抗精神病薬であるクエチアピンがNCB20神経芽細胞腫細胞の5-HT3受容体媒介電流を阻害できるメカニズムを解明することを目的としています。全細胞パッチクランプ記録を使用して、受容体イオンチャネル動態とその競合拮抗作用に対するクエチアピンの効果を研究しました。クエチアピンの共適用は、5-HT濃度応答曲線を右方向にシフトし、最大応答（EMAX）を変更せずにEC50を大幅に増加させ、競争的抑制を示唆しています。ケチアピンのIC50は、5-HT濃度と治療条件によって異なりました。クエチアピンのIC50値は0.58μMで、3μM5-HT、10μM5-HTで25.23μmで、クエチアピンの有効性とアゴニスト濃度の逆の関係を示しています。クエチアピンの前処理は阻害効力を大幅に向上させ、IC50を25.23μMに0.20μMに減らしました。相互作用の速度論実験により、5-HT3受容体の開いた状態で5.17μmのIC50が明らかになり、受容体の活性化中の親和性が低いことが示唆されました。クエチアピンはまた、受容体の不活性化と脱感作を加速し、非伝導状態の受容体を安定化できることを示唆しています。さらに、クエチアピンは、非活性化からの回復に影響を与えることなく、脱感作からの回復を大幅に延長し、受容体の速度論への選択的影響を示しています。クエチアピンによる5-HT3受容体の阻害は電圧非依存性であり、クエチアピンは使用された依存性を示しず、競合拮抗薬としてのその役割をさらにサポートしました。これらの発見は、5-HT3受容体上のクエチアピンの抑制メカニズムに関する洞察を提供し、神経精神障害におけるセロトニン作動性経路を調節するための潜在的な治療的影響を示唆しています。

The 5-hydroxytryptamine type3 (5-HT3) receptor, a ligand-gated ion channel, plays a critical role in synaptic transmission. It has been implicated in various neuropsychiatric disorders. This study aimed to elucidate the mechanism by which quetiapine, an atypical antipsychotic, could inhibit 5-HT3 receptor-mediated currents in NCB20 neuroblastoma cells. Whole-cell patch-clamp recordings were used to study effects of quetiapine on receptor ion channel kinetics and its competitive antagonism. Co-application of quetiapine shifted 5-HT concentration-response curve rightward, significantly increasing the EC50 without altering the maximal response (Emax), suggesting a competitive inhibition. Quetiapine's IC50 varied with 5-HT concentration and treatment condition. The IC50 value of quetiapine was 0.58 μM with 3 μM 5-HT and 25.23 μM with 10 μM 5-HT, indicating an inverse relationship between quetiapine efficacy and agonist concentration. Pretreatment of quetiapine significantly enhanced its inhibitory potency, reducing its IC50 from 25.23 μM to 0.20 μM. Interaction kinetics experiments revealed an IC50 of 5.17 μM for an open state of the 5-HT3 receptor, suggesting weaker affinity during receptor activation. Quetiapine also accelerated receptor deactivation and desensitization, suggesting that it could stabilize the receptor in non-conducting states. Additionally, quetiapine significantly prolonged recovery from desensitization without affecting recovery from deactivation, demonstrating its selective impact on receptor kinetics. Inhibition of the 5-HT3 receptor by quetiapine was voltage-independent, and quetiapine exhibited no usedependency, further supporting its role as a competitive antagonist. These findings provide insights into inhibitory mechanism of quetiapine on 5-HT3 receptor and suggest its potential therapeutic implications for modulating serotonergic pathways in neuropsychiatric disorders.