リンパ腫細胞に共有結合した補体C3フラグメントを標的とすることにより、CD20モノクローナル抗体療法を増強する

モノクローナル抗体（MAB）は、成熟B細胞悪性腫瘍の患者の生存率を改善します。FCγ受容体依存性エフェクターメカニズムは腫瘍細胞を殺しますが、トロゴサイトーシスを介して抗原損失を促進し、治療不全に寄与する可能性があります。細胞結合MABは、補体カスケードをトリガーして、C3活性化フラグメントとLyse細胞を堆積させます。慢性リンパ球性白血病（CLL）患者へのオパトゥムマブ投与の24時間以内に、循環腫瘍細胞はCD20を失い、C3Dでオプソニン化されました。C3Dは、残留CD20陰性腫瘍細胞を排除するための標的を提供すると仮定しました。この仮説をテストするために、マウスC3Dではなくヒトと反応す​​るマウス/ヒトのキメラIgG1であるC8XIを生成しました。C8XIは、オパチュムマブで治療された患者からのCD20陰性、C3Dオプソニン化CLL細胞に対する患者由来の異種移植モデルで効果的でした。また、ウサギmabを生成しましたが、そのうち2つはマウスとヒトC3Dが低いナノモルの親和性で結合したが、フルレングスC3と最小限の交差反応性であったために選択されました。オファトゥムマブまたはリツキシマブが3つの異なるタイプの非ホジキンリンパ腫（NHL）をモデル化する異種移植マウスの生存期間を長期にわたって組み合わせた抗C3Dウサギ/ヒトキメラIgG1。たとえば、びまん性の大きなB細胞リンパ腫モデル（SU-DHL-6）では、シングルエージェントCD20 MABによる生存期間の中央値は114日でしたが、mAb併用治療では到達しませんでした（p = .008）。別のNHLモデル（SU-DHL-4）では、ほとんどのマウスでシングルエージェントおよび併用MAB療法がリンパ腫を根絶しました。両方のコホートの長期生存者では、悪影響の証拠はありませんでした。C3D MABと補数の修正CD20 MABSを組み合わせて、1対2のパンチを提供し、MABベースの療法の有効性を高めることができることを提案します。

Monoclonal antibodies (mAbs) improve survival of patients with mature B-cell malignancies. Fcγ-receptor dependent effector mechanisms kill tumor cells but can promote antigen loss through trogocytosis, contributing to treatment failures. Cell-bound mAbs trigger the complement cascade to deposit C3 activation fragments and lyse cells. Within 24 hours after ofatumumab administration to patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), circulating tumor cells had lost CD20 and were opsonized with C3d. We hypothesized that C3d provides a target to eliminate residual CD20 negative tumor cells. To test this hypothesis, we generated C8xi, a mouse/human chimeric IgG1 that reacts with human but not mouse C3d. C8xi was effective in a patient-derived xenograft model against CD20 negative, C3d opsonized CLL cells from patients treated with ofatumumab. We also generated rabbit mAbs, two of which were chosen because they bound mouse and human C3d with low nanomolar affinity but were minimally cross-reactive with full-length C3. Anti-C3d rabbit/human chimeric IgG1 in combination with ofatumumab or rituximab prolonged survival of xenografted mice that model three different types of non-Hodgkin lymphoma (NHL). For example, in a diffuse large B-cell lymphoma model (SU-DHL-6), median survival with single-agent CD20 mAb was 114 days but was not reached for mAb combination treatment (P=.008). In another NHL model (SU-DHL-4), single-agent and combination mAb therapy eradicated lymphoma in most mice. In long-term survivors from both cohorts, there was no evidence of adverse effects. We propose that C3d mAbs combined with complement fixing CD20 mAbs can deliver a one-two punch and increase efficacy of mAb-based therapy.