プロテオームおよびバイオインフォマティックツールを使用した前立腺癌細胞におけるボルテゾミブに対する後天性耐性の比較分析

化学療法は癌に対する強力なツールですが、薬物耐性は依然として大きな障害です。これと戦うために、癌細胞の耐性の背後にある分子メカニズムを理解することと、これらのメカニズムを促進するタンパク質の発現の変化が重要です。ユビキチン - プロテアソーム系（UPS）を標的とすることは、多発性骨髄腫の治療に効果的であることが証明されており、固形腫瘍の有望です。プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブでの最初の成功にもかかわらず、治療がその有効性に大きな課題をもたらす直後に耐性を獲得しました。この研究では、ラベルフリーのNLC-MS/MSプロテオーム解析を使用して、ボルテゾミブに対する後天性耐性に潜在的に関与するタンパク質を調査しました。調査により、ボルテゾミブ耐性PC3前立腺癌細胞株の発現レベルに顕著な違いがある299のタンパク質が明らかになりました。バイオインフォマティクスツールを使用して、上位10の遺伝子オントロジー（GO）プロセス（例：翻訳開始（P = 5.964E-10）、CRDを介したmRNA安定化（P = 1.636E-5）、および水素イオン輸送輸送（P）を説明しました。= 6.46E-5）]および上位20 Kegg [たとえば、代謝経路（P = 7.601E-13）、アミノ酸の生合成（P = 3.834E-12）、および化学発がん反応性酸素種（P = 1.891E-4）]および反応[例えば、代謝（p = 4.182E-21）、翻訳（p = 9.484E-18）、およびナンセンス媒介減衰（NMD）（P = 1.829E-8）]]PC3耐性細胞。それらをグローバルに検証されたTCGAデータセットと比較することにより、結果をさらに洗練しました。タンパク質分析を通じて同定された299個のタンパク質と、腫瘍の攻撃性と耐性と耐性を伴う299個のタンパク質を、Ualcanポータルを使用してTCGAノーダル転移N0対N1データセットと比較することにより、結果と一致する37個のタンパク質を特定することにより相関しました。ボルテゾミブとこれらのタンパク質を標的とする化学療法薬の組み合わせは、ボルテゾミブに対して開発された耐性を克服するのに効果的であると考えています。

Chemotherapy is a potent tool against cancer, but drug resistance remains a major obstacle. To combat this, understanding the molecular mechanisms behind resistance in cancer cells and the protein expression changes driving these mechanisms is crucial. Targeting the Ubiquitin-Proteasome System (UPS) has proven effective in treating multiple myeloma and shows promise for solid tumours. Despite initial success with the proteasome inhibitor bortezomib, acquired resistance soon after treatment poses a significant challenge to its efficacy. In this study, we explored proteins potentially involved in acquired resistance to bortezomib using label-free nLC-MS/MS proteomic analysis. The investigation revealed 299 proteins with notable differences in expression levels in the bortezomib-resistant PC3 prostate cancer cell line. Using bioinformatics tools, we illustrated the top 10 gene ontology (GO) processes [e.g., translational initiation (p = 5.964E-10), CRD-mediated mRNA stabilisation (p = 1.636E-5), and hydrogen ion transmembrane transport (p = 6.46E-5)] and the top 20 KEGG [e.g., metabolic pathways (p = 7.601E-13), biosynthesis of amino acids (p = 3.834E-12), and chemical carcinogenesis-reactive oxygen species (p = 1.891E-4)] and REACTOME [e.g., metabolism (p = 4.182E-21), translation (p = 9.484E-18), and Nonsense-Mediated Decay (NMD) (p = 1.829E-8)] pathways in the PC3-resistant cells. We further refined our results by comparing them with globally validated TCGA datasets. We correlated the 299 proteins identified through proteomic analysis with tumour aggressiveness and resistance by comparing them with the TCGA nodal metastasis N0 vs. N1 datasets using the UALCAN portal and identified 37 proteins consistent with our results. We believe that a combination of bortezomib with chemotherapeutics targeting these proteins could be effective in overcoming the resistance developed against bortezomib.