ポリノロパシーを伴う遺伝性トランスシレチンアミロイドーシスのパティシランでの5年間の結果：非盲検延長による無作為化臨床試験

重要性：多発性根障害（Hattr-PN）およびRNA干渉（RNAi）治療に関する遺伝性トランスシレチンアミロイドーシスに関する長期的な有効性と安全性データが不足しています。この研究では、Hattr-PNのPatisiranでこれまでで最も長期のデータを提示します。 目的：Hattr-PNの成人におけるパティシランの長期的な有効性と安全性を提示する。 設計、設定、および参加者：アポロ無作為化臨床試験および第2相研究のこのグローバルなオープンラベル拡張（OLE）は、2015年7月から2017年8月までに19か国の43の病院または臨床センターの患者を登録しました。2022年11月、フェーズ3アポロまたは第2相の親の研究を完了したハトトトロの212人の適格な患者のうち、211人が登録され、138人がグローバルOLEを完成させました。 介入：パティシラン、0.3 mg/kg、最大5年間3週間に1回静脈内。 主な結果と尺度：世界のOLEの5年目に評価された結果には、障害（多発性障害[PND]スコア）が含まれます。多発性重症度（神経障害障害スコア[NIS]）、栄養状態（修正されたボディマス指数[MBMI]）、生活の質（NORFOLK糖尿病神経障害[NORFOLK QOL-DN]）、およびRasch-Builtの全体的な障害スケール（R-ODS）、統計階層なし。安全性、生存確率、および死亡率も評価されました。 結果：グローバルなOLEベースラインでは、平均（SD）年齢は61.3（12.3）年であり、156人の患者（73.9％）が男性でした。研究を完了した138人の患者で、PNDスコアは89人の患者（65.0％）で安定または改善されたままで、NISSは10.9（14.7）の平均（SD）の変化を示し、平均（SD）MBMI（キログラムの重量として計算された高さで計算されました。メートルで、1リットルあたりグラムで血清アルブミン）がベースラインから5年間で46.4（120.7）に増加しました。Norfolk QOL-DNおよびR-ODSスコアは、それぞれ4.1（16.7）および-3.7（6.2）の平均（SD）の変化を示しました。研究の離脱につながる有害事象（AE）は、47人の患者（22.3％）で発生しました。注入関連反応は、最も一般的な治療関連AEでした（n = 34 [16.1％]）。全体として、研究中に41人の患者（19.4％）が死亡しました。親研究でのパティシラン治療と親研究ベースラインでの家族性アミロイド多筋症スコアの低いスコアは、生存率の大幅な改善と関連していました。 結論と関連性：あらゆる疾患のRNAi治療薬の最も長い研究では、パティシラン治療は、許容可能な安全性プロファイルを持つHATTR-PNの患者にわずかな変化をもたらしました。これらの結果は、Hattrの早期治療を開始することの重要性と、医学におけるRNAi治療の可能性を強調しています。 試験登録：ClinicalTrials.gov識別子：NCT02510261。

IMPORTANCE: There is a lack of long-term efficacy and safety data on hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy (hATTR-PN) and on RNA interference (RNAi) therapeutics in general. This study presents the longest-term data to date on patisiran for hATTR-PN. OBJECTIVE: To present the long-term efficacy and safety of patisiran in adults with hATTR-PN. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: This global open-label extension (OLE) of the APOLLO randomized clinical trial and phase 2 OLE study enrolled patients from 43 hospitals or clinical centers across 19 countries between July 2015 and August 2017, with follow-up until November 2022. Of 212 eligible patients with hATTR who completed the phase 3 APOLLO or phase 2 OLE parent studies, 211 enrolled in and 138 completed the global OLE. INTERVENTION: Patisiran, 0.3 mg/kg, intravenously once every 3 weeks for up to 5 years. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Outcomes evaluated at year 5 of the global OLE included disability (polyneuropathy disability [PND] score); polyneuropathy severity (Neuropathy Impairment Score [NIS]), nutritional status (modified body mass index [mBMI]), quality of life (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy [Norfolk QOL-DN]), and Rasch-Built Overall Disability Scale (R-ODS), with no statistical hierarchy. Safety, survival probability, and mortality were also assessed. RESULTS: At the global OLE baseline, the mean (SD) age was 61.3 (12.3) years, and 156 patients (73.9%) were male. In 138 patients completing the study, PND scores remained stable or improved in 89 patients (65.0%), NISs showed a mean (SD) change of 10.9 (14.7), and mean (SD) mBMI (calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared times serum albumin in grams per liter) increased by 46.4 (120.7) over 5 years from baseline. Norfolk QOL-DN and R-ODS scores showed mean (SD) changes of 4.1 (16.7) and -3.7 (6.2), respectively. Adverse events (AEs) leading to study withdrawal occurred in 47 patients (22.3%). Infusion-related reactions were the most common treatment-related AE (n = 34 [16.1%]). Overall, 41 patients (19.4%) died during the study. Patisiran treatment in the parent study and low familial amyloid polyneuropathy score at parent study baseline were associated with significantly improved survival. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In the longest study of an RNAi therapeutic for any disease, patisiran treatment resulted in modest changes for patients with hATTR-PN with an acceptable safety profile. These results highlight the importance of initiating early treatment for hATTR and the potential of RNAi therapeutics in medicine. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02510261.