Galnac結合siRNAの全身生理学的ベースの薬物動態モデリング

背景/目的：n-アセチル - ガラクトサミン小干渉RNA（Galnac-siRNA）は、疾患関連タンパク質の耐久性のあるノックダウンによる新興クラスの薬物です。siRNAへのGalNACの直接的な結合により、アシアログリコタンパク質受容体（ASGPR）のGALNAC認識を介して肝細胞への標的取り込みが可能になります。過渡的な血漿曝露と長期にわたる肝臓の半減期を組み合わせて、Galnac-Sirnaは異なる性質特性を示します。私たちは、オープンソースプラットフォームのオープンソースプラットフォームのオープンソースプラットフォームでの薬物動態科学性力学（PK-PD）の関係と全体的な組織分布を記述するための、生理学的にベースの薬物力学（WB-PBPK-PD）モデルを開発することを目指しました。スイート。方法：ASGPRを介した肝臓の性質と下流の標的効果の実装を追加した、大分子のPK-SIM®標準実装を活用するマウスの公開された研究を使用して、モデル開発を実行しました。適切なモデルパフォーマンスが研究測定全体で達成され、グローバルおよび化合物固有のパラメーターの組み合わせを採用する研究が含まれていました。結果：分析では、薬理学的効果に直接的な結果をもたらす有意な化合物の依存性、例えばエンドソームの安定性を特定しました。さらに、モデルの開発中に、血管外侵食と全体的な組織分布に関連する機械的理解の知識ギャップが特定されました。提示された研究は、標準化されたオープンソースプラットフォームで実装されたGalnac-SIRNAの調査のための一般的なWB-PBPK-PDモデルを提供します。

Background/Objectives: N-acetyl-galactosamine small interfering RNAs (GalNAc-siRNA) are an emerging class of drugs due to their durable knockdown of disease-related proteins. Direct conjugation of GalNAc onto the siRNA enables targeted uptake into hepatocytes via GalNAc recognition of the Asialoglycoprotein Receptor (ASGPR). With a transient plasma exposure combined with a prolonged liver half-life, GalNAc-siRNA exhibits distinct disposition characteristics. We aimed to develop a generic GalNAc-siRNAs whole-body physiologically based pharmacokinetic-pharmacodynamic (WB-PBPK-PD) model for describing the pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) relationship and overall tissue distribution in the open-source platform Open Systems Pharmacology Suite. Methods: Model development was performed using published studies in mice leveraging the PK-Sim® standard implementation for large molecules with added implementations of ASGPR-mediated liver disposition and downstream target effects. Adequate model performance was achieved across study measurements and included studies adopting a combination of global and compound-specific parameters. Results: The analysis identified significant compound dependencies, e.g., endosomal stability, with direct consequences for the pharmacological effect. Additionally, knowledge gaps in mechanistic understanding related to extravasation and overall tissue distribution were identified during model development. The presented study provides a generic WB-PBPK-PD model for the investigation of GalNAc-siRNAs implemented in a standardized open-source platform.