修飾されたオメガ側鎖を持つプロスタサイクリンによる血管拡張と血小板凝集の阻害

修飾されたオメガ側鎖を持つプロスタサイクリン類似体は、治療上有用な薬剤を求めて合成されました。血管拡張作用と血小板抗凝集作用を特徴付けるために、プロスタサイクリン類似体について、麻酔をかけたラットの全身血圧、ウシ冠動脈の弛緩、アラキドン酸誘発ヒト血小板凝集の阻害について試験しました。プロスタサイクリンのナトリウム塩は、ED25 0.23 マイクログラム/kg i.v. で用量依存的な血圧降下、IC50 5.9 ng/ml のウシ冠動脈の顕著な弛緩、および ED50 3x10(-9) M で血小板凝集の強力な阻害を誘発しました。同様の結果がプロスタサイクリン-メチルエステルでも得られました。プロスタサイクリンの C-15 に結合した n-ペンチル部分をシクロヘキシル、2-(2-フリル)エチル、2-(3-チエニル)エチル、特に 3-チエニルオキシメチルで置換すると、同等のプロスタサイクリン特性を持つ類似体が得られましたが、1,1-ジメチルオキサアルキル残基で置換すると活性が著しく低下しました。強力な血管降下作用と抗凝集作用を持つプロスタサイクリンのナトリウム塩とメチルエステルの類似体間の効力の順序は、使用した 3 つのモデルすべてで同一でした。評価に使用された 3 つの試験システムは、プロスタサイクリンのオメガ側鎖を適切に修飾すると、強力な血管拡張剤および血小板抗凝集剤が得られることを実証しました。

Prostacyclin analogs with modified omega-side chain were synthetized in search of therapeutically useful agents. To characterize the vasodilator and platelet-antiaggregating properties, prostacyclin analogs were tested on systemic blood pressure in anesthetized rats, relaxation of bovine coronary artery and inhibition of arachidonic acid induced human platelet aggregation. The sodium salt of prostacyclin induced a dose dependent decrease of blood pressure with an ED25 of 0.23 microgram/kg i.v., a marked relaxation of bovine coronary artery with an IC50 of 5.9 ng/ml and a strong inhibition of platelet aggregation with an ED50 of 3x10(-9) M. Similar results were obtained with prostacyclin-methylester. Replacement of the n-pentyl moiety attached to C-15 of prostacyclin by cyclohexyl, 2-(2-furyl)ethyl, 2-(3-thienyl)ethyl and especially by 3-thienyl-oxymethyl yielded analogs with comparable prostacyclin properties, while substitution by 1,1-dimethyloxaalkyl residues was followed by a marked loss of activity. The order of potency among the analogs of the sodium salt and methylester of prostacyclin with strong vasodepressor and antiaggregatory properties was identical in all three models used. The three test systems used for evaluation have demonstrated that suitable modifications of the omega-side chain of prostacyclin result in potent vasodilator and platelet-antiaggregating agents.