グリセロール誘導体の絶対配置 強力な競合的α-アドレナリン作動性アンタゴニストである 2-[[[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ)エチル]アミノ]メチル]-1,4-ベンゾジオキサン (WB-4101) の 7 つのエナンチオマー

2-[[[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ)エチル]アミノ]メチル]-1,4-ベンゾジオキサン(4)のエナンチオマーは、キラル2-[(トシルオキシ)メチル]-1,4-ベンゾジオキサン[(2S)-および(2R)-5]から調製されました。対応する (2R)- および (2S)-2-(アミノエチル)-1,4-ベンゾジオキサン [2R)- および (2S)-7] は、修正ガブリエル合成によって調製され、2,6-ジメトキシフェノキシアセトアルデヒド (8) との縮合および NaBH4 による中間体イミンの還元によって 4 のエナンチオマーに変換されました。エナンチオマー (2S)-4 は、ウサギ大動脈細片のメトキサミン誘発収縮のα-アドレナリン作動性反応に拮抗する点でエナンチオマー (2R)-4 の 40 ～ 50 倍強力であり、pA2 = 9.0 を示しました。この結果は、2-[(アルキルアミノ)メチル]ベンゾジオキサンのSエナンチオマーがRエナンチオマーよりもαアドレナリン受容体において強力なアンタゴニストであるという以前の観察と一致しています。

The enantiomers of 2-[[[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethyl]amino]methyl]-1,4-benzodioxane (4) were prepared from the chiral 2-[(tosyloxy)methyl]-1,4-benzodioxanes [(2S)- and (2R)-5]. The corresponding (2R)- and (2S)-2-(aminoethyl)-1,4-benzodioxanes [2R)- and (2S)-7] were prepared by a modified Gabriel synthesis and converted to the enantiomers of 4 by condensation with 2,6-dimethoxyphenoxyacetaldehyde (8) and reduction of the intermediate imine with NaBH4. The enantiomer (2S)-4 was 40--50 times as potent as the enantiomer (2R)-4 in antagonizing the alpha-adrenergic response of methoxamine-induced contraction of rabbit aortic strips, showing a pA2 = 9.0. This result is consistent with the previous observation that S enantiomers of 2-[(alkylamino)methyl]benzodioxanes are more potent antagonists at a alpha-adrenergic receptors than the R enantiomers.