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2-[5-(4-クロロフェニル)-ペンチル]-オキシラン-2-カルボン酸ナトリウム (B 807-27 または POCA) は、内因性および外因性の長鎖脂肪酸からのケトン生成と、[U-14 C]パルミチン酸からの 14CO2 生成を阻害しますが、[U-14 C]パルミトイルカルニチンまたはオクタン酸からは阻害しません。飢餓ラットの灌流肝臓における乳酸塩とピルビン酸塩からの糖新生。ケト生成、14CO2 生成および糖新生の阻害は 10 μmol/l POCA の濃度で完全でしたが、開始は糖新生よりもケト生成および CO2 生成の阻害の方が迅速でした。オクタン酸塩の注入により、3 つのプロセスすべての阻害が廃止されました。単離されたラット肝臓ミトコンドリアを用いた実験では、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I (EC 2.3.1.21) が POCA-CoA によって阻害されることが示されました。阻害プロセスは時間と濃度に依存し、絶食ラットよりも給餌ラットのミトコンドリアでより顕著です。POCA-CoAとの20分間のプレインキュベーション後に50%阻害に必要な濃度は、給餌ラット、24時間絶食ラット、および48時間絶食ラットの肝臓ミトコンドリアにおいてそれぞれ0.02、0.06および0.1μmol/lである。阻害剤は酵素にしっかりと結合しているようです。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I の阻害の程度は、絶食ラットにおける化合物の低血糖作用および低ケトン血症作用とよく相関しています。我々は、この酵素の特異的阻害は、長鎖脂肪酸利用の阻害によりケト生成および糖新生の低下をもたらし、その結果、糖新生およびケト生成条件下で生体内で低血糖および低ケトン血症を引き起こすと結論づけた。
2-[5-(4-クロロフェニル)-ペンチル]-オキシラン-2-カルボン酸ナトリウム (B 807-27 または POCA) は、内因性および外因性の長鎖脂肪酸からのケトン生成と、[U-14 C]パルミチン酸からの 14CO2 生成を阻害しますが、[U-14 C]パルミトイルカルニチンまたはオクタン酸からは阻害しません。飢餓ラットの灌流肝臓における乳酸塩とピルビン酸塩からの糖新生。ケト生成、14CO2 生成および糖新生の阻害は 10 μmol/l POCA の濃度で完全でしたが、開始は糖新生よりもケト生成および CO2 生成の阻害の方が迅速でした。オクタン酸塩の注入により、3 つのプロセスすべての阻害が廃止されました。単離されたラット肝臓ミトコンドリアを用いた実験では、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I (EC 2.3.1.21) が POCA-CoA によって阻害されることが示されました。阻害プロセスは時間と濃度に依存し、絶食ラットよりも給餌ラットのミトコンドリアでより顕著です。POCA-CoAとの20分間のプレインキュベーション後に50%阻害に必要な濃度は、給餌ラット、24時間絶食ラット、および48時間絶食ラットの肝臓ミトコンドリアにおいてそれぞれ0.02、0.06および0.1μmol/lである。阻害剤は酵素にしっかりと結合しているようです。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I の阻害の程度は、絶食ラットにおける化合物の低血糖作用および低ケトン血症作用とよく相関しています。我々は、この酵素の特異的阻害は、長鎖脂肪酸利用の阻害によりケト生成および糖新生の低下をもたらし、その結果、糖新生およびケト生成条件下で生体内で低血糖および低ケトン血症を引き起こすと結論づけた。
Sodium 2-[5-(4-chlorophenyl)-pentyl]-oxirane-2-carboxylate (B 807-27 or POCA) inhibits ketogenesis from endogenous and exogenous long-chain fatty acids and 14CO2 production from [U-14 C]palmitate, but not from [U-14 C]palmitoylcarnitine or octanoate, and inhibits gluconeogenesis from lactate and pyruvate in perfused livers of starved rats. Inhibition of ketogenesis, 14CO2 production and gluconeogenesis was complete at concentrations of 10 mumol/l POCA, but onset was more rapid for inhibition of ketogenesis and CO2 production than for gluconeogenesis. Infusion of octanoate abolished inhibition of all three processes. Experiments with isolated rat liver mitochondria showed that carnitine palmitoyltransferase I (EC 2.3.1.21) is inhibited by POCA-CoA. The inhibitory process is dependent on time and concentration, and more pronounced in mitochondria from fed than from fasted rats. Concentrations required for 50% inhibition after 20 min preincubation with POCA-CoA are 0.02, 0.06 and 0.1 mumol/l in liver mitochondria from fed, 24-h-fasted and 48-h-fasted rats, respectively. The inhibitor appears to be tightly bound to the enzyme. The extent of inhibition of carnitine palmitoyltransferase I correlates well with the hypoglycaemic and hypoketonaemic effects of the compounds in fasted rats. We conclude that specific inhibition of the enzyme leads, due to inhibition of long-chain fatty acid utilization, to depressed ketogenesis and gluconeogenesis and, in consequence, to hypoglycaemic and hypoketonaemia in vivo under gluconeogenic and ketogenic conditions.
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