背景: 温性自己免疫性溶血性貧血は、溶血、貧血、血栓塞栓症リスクの上昇、疲労、生活の質の低下を特徴とするまれな血液疾患です。選択的ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤リルザブルチニブは、温性自己免疫性溶血性貧血の病態生理の主要な要因を標的とした多重免疫調節機構を介してヘモグロビンを増加させる可能性がある。この研究の目的は、温自己免疫性溶血性貧血患者におけるリルザブルチニブの臨床安全性と活性結果を報告することでした。 方法：多施設共同、単群、非盲検、第2b相試験であるLUMINA 2では、原発性エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス関連の温性自己免疫性溶血性貧血を患い、再発、難治性、または副腎皮質ステロイドに依存している18歳以上の成人を対象に、リルザブルチニブ（副腎皮質ステロイドの併用の有無にかかわらず）を評価した。患者は、中国、デンマーク、イタリア、スペイン、英国、米国の15の臨床研究研究センターに登録された。パート A の患者には、リルザブルチニブ 400 mg を 1 日 2 回、24 週間経口投与しました。パートAの主要評価項目は、24週目までの全体的なヘモグロビン反応：反応（溶血の生化学的解消を伴わずに、ヘモグロビンがベースラインから2 g/dL以上増加）または完全反応（溶血の証拠がない、女性の場合はヘモグロビン≧11 g/dL、男性の場合は≧12 g/dL）であった。パートAの反応患者はパートBに移行し、最後の患者が52週間を完了するまでリルザブルチニブ400mgを1日2回経口投与した（適格患者は最長253週間の長期延長が可能）。持続的反応のパート B の主要評価項目は、24 週目後から 50 週目までの連続 3 回の来院でベースラインから少なくとも 2 g/dL 増加したヘモグロビンが少なくとも 10 g/dL でした。主要評価項目は、救急薬や輸血を行わなかったものでした。この研究は、ClinicalTrials.gov (NCT05002777) および EU Clinical Trials Register (2023-509441-13-00) に登録されています。登録は完了し、50 週間のデータカットオフで実施された分析はプロトコルごとに提供され、長期延長は継続中です。 所見：2022年1月24日から2023年12月6日まで（進行中の試験の50週間データカットオフは2024年11月21日）、22人の患者がパートAに登録され、15人がパートBに登録された。パートAの患者22人中14人（64％、95％CI 41-83）が全体的なヘモグロビン反応を示した（13人[59％、95％CI 41-83）。36-79] 反応、3 例 [14%; 3-35] 完全反応）。パート B の患者 15 人中 12 人 (80%) は持続的なヘモグロビン反応を示しました。治療関連の有害事象は、パート A では患者 22 名中 10 名 (45%)、パート B では患者 15 名中 4 名 (27%) で観察されました。パート A で最も一般的な治療関連の有害事象は、患者 22 名中 3 名 (14%) の吐き気と 2 名 (9%) の下痢でした。パート A では、22 人の患者のうち 4 人 (18%) に重篤な有害事象 (インフルエンザ、肺炎、溶血性貧血、腱鞘炎) が発生しました。どれも治療に関連したものではありませんでした。パート B の 1 人の患者は治療に関連すると考えられる重度の貧血を患っており、1 人の患者は治療とは関係のないヘモグロビン減少という重篤な有害事象を抱えていました。リルザブルチニブの中止や死亡につながるような特別な有害事象はありませんでした。 解釈：我々の知る限り、これは温型自己免疫性溶血性貧血を対象としたブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤リルザブルチニブの初の臨床研究である。リルザブルチニブは、以前に治療を受けた温性自己免疫性溶血性貧血患者において、全体的に堅固で持続性のあるヘモグロビン反応と良好な安全性を示しました。リルザブルチニブは、多重免疫調節を通じて温性自己免疫性溶血性貧血の根底にある病態生理学を治療し、強力かつ持続的なヘモグロビン反応を誘導し、コルチコステロイドの使用を減少または中止する機会を提供する可能性があります。 資金提供：サノフィ。
背景: 温性自己免疫性溶血性貧血は、溶血、貧血、血栓塞栓症リスクの上昇、疲労、生活の質の低下を特徴とするまれな血液疾患です。選択的ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤リルザブルチニブは、温性自己免疫性溶血性貧血の病態生理の主要な要因を標的とした多重免疫調節機構を介してヘモグロビンを増加させる可能性がある。この研究の目的は、温自己免疫性溶血性貧血患者におけるリルザブルチニブの臨床安全性と活性結果を報告することでした。 方法：多施設共同、単群、非盲検、第2b相試験であるLUMINA 2では、原発性エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス関連の温性自己免疫性溶血性貧血を患い、再発、難治性、または副腎皮質ステロイドに依存している18歳以上の成人を対象に、リルザブルチニブ（副腎皮質ステロイドの併用の有無にかかわらず）を評価した。患者は、中国、デンマーク、イタリア、スペイン、英国、米国の15の臨床研究研究センターに登録された。パート A の患者には、リルザブルチニブ 400 mg を 1 日 2 回、24 週間経口投与しました。パートAの主要評価項目は、24週目までの全体的なヘモグロビン反応：反応（溶血の生化学的解消を伴わずに、ヘモグロビンがベースラインから2 g/dL以上増加）または完全反応（溶血の証拠がない、女性の場合はヘモグロビン≧11 g/dL、男性の場合は≧12 g/dL）であった。パートAの反応患者はパートBに移行し、最後の患者が52週間を完了するまでリルザブルチニブ400mgを1日2回経口投与した（適格患者は最長253週間の長期延長が可能）。持続的反応のパート B の主要評価項目は、24 週目後から 50 週目までの連続 3 回の来院でベースラインから少なくとも 2 g/dL 増加したヘモグロビンが少なくとも 10 g/dL でした。主要評価項目は、救急薬や輸血を行わなかったものでした。この研究は、ClinicalTrials.gov (NCT05002777) および EU Clinical Trials Register (2023-509441-13-00) に登録されています。登録は完了し、50 週間のデータカットオフで実施された分析はプロトコルごとに提供され、長期延長は継続中です。 所見：2022年1月24日から2023年12月6日まで（進行中の試験の50週間データカットオフは2024年11月21日）、22人の患者がパートAに登録され、15人がパートBに登録された。パートAの患者22人中14人（64％、95％CI 41-83）が全体的なヘモグロビン反応を示した（13人[59％、95％CI 41-83）。36-79] 反応、3 例 [14%; 3-35] 完全反応）。パート B の患者 15 人中 12 人 (80%) は持続的なヘモグロビン反応を示しました。治療関連の有害事象は、パート A では患者 22 名中 10 名 (45%)、パート B では患者 15 名中 4 名 (27%) で観察されました。パート A で最も一般的な治療関連の有害事象は、患者 22 名中 3 名 (14%) の吐き気と 2 名 (9%) の下痢でした。パート A では、22 人の患者のうち 4 人 (18%) に重篤な有害事象 (インフルエンザ、肺炎、溶血性貧血、腱鞘炎) が発生しました。どれも治療に関連したものではありませんでした。パート B の 1 人の患者は治療に関連すると考えられる重度の貧血を患っており、1 人の患者は治療とは関係のないヘモグロビン減少という重篤な有害事象を抱えていました。リルザブルチニブの中止や死亡につながるような特別な有害事象はありませんでした。 解釈：我々の知る限り、これは温型自己免疫性溶血性貧血を対象としたブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤リルザブルチニブの初の臨床研究である。リルザブルチニブは、以前に治療を受けた温性自己免疫性溶血性貧血患者において、全体的に堅固で持続性のあるヘモグロビン反応と良好な安全性を示しました。リルザブルチニブは、多重免疫調節を通じて温性自己免疫性溶血性貧血の根底にある病態生理学を治療し、強力かつ持続的なヘモグロビン反応を誘導し、コルチコステロイドの使用を減少または中止する機会を提供する可能性があります。 資金提供：サノフィ。
BACKGROUND: Warm autoimmune haemolytic anaemia is a rare blood disorder characterised by haemolysis, anaemia, elevated thromboembolism risk, fatigue, and impaired quality of life. The selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, rilzabrutinib, might increase haemoglobin through multi-immune modulatory mechanisms targeting key drivers of warm autoimmune haemolytic anaemia pathophysiology. The aim of the study was to report clinical safety and activity results for rilzabrutinib in patients with warm autoimmune haemolytic anaemia. METHODS: LUMINA 2, a multicentre, single-arm, open-label, phase 2b study, evaluated rilzabrutinib (with or without concomitant corticosteroids) in adults aged 18 years or older with primary or systemic lupus erythematosus-associated warm autoimmune haemolytic anaemia who were relapsed, refractory to, or dependent on corticosteroids. Patients were enrolled in 15 clinical research study centres from China, Denmark, Italy, Spain, the UK, and the USA. Patients in part A received oral rilzabrutinib at 400 mg twice a day for 24 weeks. The part A primary endpoint was overall haemoglobin response by week 24: response (haemoglobin increased by ≥2 g/dL from baseline without biochemical resolution of haemolysis) or complete response (haemoglobin ≥11 g/dL for women or ≥12 g/dL for men with no evidence of haemolysis). Responding patients in part A continued into part B with oral rilzabrutinib at 400 mg twice a day until the last patient completed 52 weeks (eligible patients could continue long-term extension for up to 253 weeks). The part B primary endpoint of durable response was haemoglobin at least 10 g/dL with an increase from baseline of at least 2 g/dL on three consecutive visits from after week 24 to week 50. Primary endpoints were without rescue medication or transfusion. The study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT05002777) and EU Clinical Trials Register (2023-509441-13-00); enrolment is complete, analyses conducted at the 50-week data cutoff are provided per protocol, and the long-term extension is continuing. FINDINGS: From Jan 24, 2022, to Dec 6, 2023 (50-week data cutoff for ongoing trial was Nov 21, 2024), 22 patients enrolled in part A and 15 entered part B. 14 (64%; 95% CI 41-83) of 22 patients in part A had overall haemoglobin response (13 [59%; 36-79] response and three [14%; 3-35] complete response). 12 (80%) of 15 patients in part B had durable haemoglobin response. Treatment-related adverse events were observed in ten (45%) of 22 patients in part A and four (27%) of 15 patients in part B. The most common treatment-related adverse events in part A were nausea in three (14%) and diarrhoea in two (9%) of 22 patients. Four (18%) of 22 patients in part A had serious adverse events (ie, influenza, pneumonia, haemolytic anaemia, and tenosynovitis); none were treatment related. One patient in part B had severe anaemia considered related to treatment and one patient had a serious adverse event of decreased haemoglobin unrelated to treatment. There were no adverse events of special interest, leading to rilzabrutinib discontinuation, or deaths. INTERPRETATION: To our knowledge, this is first clinical study of a Bruton tyrosine kinase inhibitor, rilzabrutinib, in warm autoimmune haemolytic anaemia. Rilzabrutinib showed robust overall and durable haemoglobin response and favourable safety in patients with previously treated warm autoimmune haemolytic anaemia. Rilzabrutinib has the potential to treat the underlying pathophysiology of warm autoimmune haemolytic anaemia through multi-immune modulation, induce a robust and sustained haemoglobin response, and provides an opportunity to decrease or stop corticosteroid use. FUNDING: Sanofi.
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