背景: 1 型糖尿病は、制御性 T 細胞 (Treg) の機能不全によって部分的に引き起こされる、免疫介在性の膵臓 β 細胞の破壊によって引き起こされます。私たちは以前、低用量のインターロイキン-2 (IL-2) が 1 型糖尿病患者の Treg を選択的に活性化することを示しました。我々は、残存膵臓β細胞機能の維持における低用量 IL-2 の有効性を評価し、この患者集団における最適な投与計画を選択することを目的としました。 方法：この二重盲検多施設無作為化プラセボ対照第2b相試験は、ベルギー、フランス、ドイツ、スイス、オランダの19の大学病院センターで実施された。対象となる参加者の年齢は 6 ～ 35 歳でした。1型糖尿病と診断された。インスリン投与を受けてから 3 か月未満。少なくとも 0.2 pmol/mL のピーク C ペプチド濃度を持っていました。参加者は、レジメンA、レジメンB、またはプラセボの維持コース（各レジメン内でIL-2とプラセボの配分比は2：1）に無作為に割り当てられ（1：1：1）、思春期段階によって層別化されました（タナースコアが4以下の小児および青少年[階層1]、およびタナースコアが5以上の成人[階層2]）。どちらのレジメンも、連続 5 日間 (1 日目から 5 日目) の 1 日 1 回の皮下注射の導入コースで始まり、15 日目から 351 日目まで維持コース (2 週間に 1 回 [レジメン A] または 1 週間に 1 回 [レジメン B]) を行いました。成人には 1 回の注射につき 100 万 IU が投与されましたが、小児および青少年には 1 回の注射につき 0.500 万 IU/m2 が投与されました。主要評価項目は、治療意図のある集団で分析された、混合食事負荷試験中の0～120分における血清Cペプチド曲線下面積（AUC）のベースラインから12ヵ月目までの変化であった。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT02411253 (完了) に登録されています。 調査結果：2015年6月18日から2020年11月19日までに、159人が適格性について評価され、そのうち18人が不適格で、141人が登録された（48人がレジメンAに、46人がレジメンBに、47人がプラセボに無作為に割り当てられた）。66 人の参加者が階層 1 に、75 人が階層 2 に参加しました。参加者 141 人中 125 人（89%）が研究を完了し、16 人（11%）が参加を早期に終了しました。参加者は54人（38％）が女性、87人（62％）が男性でした。12ヵ月目の対数変換したCペプチドAUCについては、プラセボ群とIL-2群の間に集団全体で統計的に有意な差はなく(幾何平均比1.06[95%CI 0.56～2.01]; p=0.85)、各レジメンを別々に思春期の状態別に考慮した場合も同様の結果でした。治療開始直後に顕著な Treg の拡大が観察され、5 日目にピークに達し、調整平均値では IL-2 群では 1.31 (1.24 ～ 1.37) に対し、プラセボ群では 1.04 (0.95 ～ 1.14) でした (差 -0.27 [-0.38 ～ -0.15])。低用量の IL-2 は、すべての年齢層および治療計画にわたって忍容性が良好でした。プラセボ群では参加者 46 名中 9 名 (20%)、IL-2 グループでは参加者 94 名中 9 名 (10%) が重篤な有害事象を報告しました。各グループに 1 人はおそらく治療に関連していると考えられました。 解釈: Treg の強力な増殖により標的の関与が確認されたにもかかわらず、低用量の IL-2 は、新たに 1 型糖尿病と診断された人々の β 細胞機能を維持しませんでした。診断時の炎症環境はこの単独療法には強すぎる可能性がありますが、観察された安全性プロファイルと確認された生物活性は、初期の疾患段階または併用戦略における低用量IL-2のさらなる研究を裏付けるものです。 資金提供: パリ国立病院 (欧州研究ネットワーク)、ILOO Pharma、および Investissements d'Avenir プログラムの支援。 翻訳: 要約のフランス語訳については、「補足資料」セクションを参照してください。
背景: 1 型糖尿病は、制御性 T 細胞 (Treg) の機能不全によって部分的に引き起こされる、免疫介在性の膵臓 β 細胞の破壊によって引き起こされます。私たちは以前、低用量のインターロイキン-2 (IL-2) が 1 型糖尿病患者の Treg を選択的に活性化することを示しました。我々は、残存膵臓β細胞機能の維持における低用量 IL-2 の有効性を評価し、この患者集団における最適な投与計画を選択することを目的としました。 方法：この二重盲検多施設無作為化プラセボ対照第2b相試験は、ベルギー、フランス、ドイツ、スイス、オランダの19の大学病院センターで実施された。対象となる参加者の年齢は 6 ～ 35 歳でした。1型糖尿病と診断された。インスリン投与を受けてから 3 か月未満。少なくとも 0.2 pmol/mL のピーク C ペプチド濃度を持っていました。参加者は、レジメンA、レジメンB、またはプラセボの維持コース（各レジメン内でIL-2とプラセボの配分比は2：1）に無作為に割り当てられ（1：1：1）、思春期段階によって層別化されました（タナースコアが4以下の小児および青少年[階層1]、およびタナースコアが5以上の成人[階層2]）。どちらのレジメンも、連続 5 日間 (1 日目から 5 日目) の 1 日 1 回の皮下注射の導入コースで始まり、15 日目から 351 日目まで維持コース (2 週間に 1 回 [レジメン A] または 1 週間に 1 回 [レジメン B]) を行いました。成人には 1 回の注射につき 100 万 IU が投与されましたが、小児および青少年には 1 回の注射につき 0.500 万 IU/m2 が投与されました。主要評価項目は、治療意図のある集団で分析された、混合食事負荷試験中の0～120分における血清Cペプチド曲線下面積（AUC）のベースラインから12ヵ月目までの変化であった。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT02411253 (完了) に登録されています。 調査結果：2015年6月18日から2020年11月19日までに、159人が適格性について評価され、そのうち18人が不適格で、141人が登録された（48人がレジメンAに、46人がレジメンBに、47人がプラセボに無作為に割り当てられた）。66 人の参加者が階層 1 に、75 人が階層 2 に参加しました。参加者 141 人中 125 人（89%）が研究を完了し、16 人（11%）が参加を早期に終了しました。参加者は54人（38％）が女性、87人（62％）が男性でした。12ヵ月目の対数変換したCペプチドAUCについては、プラセボ群とIL-2群の間に集団全体で統計的に有意な差はなく(幾何平均比1.06[95%CI 0.56～2.01]; p=0.85)、各レジメンを別々に思春期の状態別に考慮した場合も同様の結果でした。治療開始直後に顕著な Treg の拡大が観察され、5 日目にピークに達し、調整平均値では IL-2 群では 1.31 (1.24 ～ 1.37) に対し、プラセボ群では 1.04 (0.95 ～ 1.14) でした (差 -0.27 [-0.38 ～ -0.15])。低用量の IL-2 は、すべての年齢層および治療計画にわたって忍容性が良好でした。プラセボ群では参加者 46 名中 9 名 (20%)、IL-2 グループでは参加者 94 名中 9 名 (10%) が重篤な有害事象を報告しました。各グループに 1 人はおそらく治療に関連していると考えられました。 解釈: Treg の強力な増殖により標的の関与が確認されたにもかかわらず、低用量の IL-2 は、新たに 1 型糖尿病と診断された人々の β 細胞機能を維持しませんでした。診断時の炎症環境はこの単独療法には強すぎる可能性がありますが、観察された安全性プロファイルと確認された生物活性は、初期の疾患段階または併用戦略における低用量IL-2のさらなる研究を裏付けるものです。 資金提供: パリ国立病院 (欧州研究ネットワーク)、ILOO Pharma、および Investissements d'Avenir プログラムの支援。 翻訳: 要約のフランス語訳については、「補足資料」セクションを参照してください。
BACKGROUND: Type 1 diabetes results from immune-mediated destruction of pancreatic β cells, driven partly by regulatory T-cell (Treg) insufficiency. We previously showed that low-dose interleukin-2 (IL-2) selectively activates Tregs in people with type 1 diabetes. We aimed to evaluate the efficacy of low-dose IL-2 in preserving residual pancreatic β-cell function and select an optimal regimen of administration in this patient population. METHODS: This double-blind, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial was done in 19 academic hospital centres across Belgium, France, Germany, Switzerland, and the Netherlands. Eligible participants were aged 6-35 years; had a diagnosis of type 1 diabetes; received insulin for less than 3 months; and had a peak C-peptide concentration of at least 0·2 pmol/mL. Participants were randomly assigned (1:1:1) to a maintenance course of regimen A, regimen B, or placebo (with a 2:1 allocation ratio of IL-2 to placebo within each regimen) and were stratified by pubertal stage (children and adolescents with a Tanner score ≤4 [stratum 1] and adults with a Tanner score of ≥5 [stratum 2]). Both regimens started with an induction course of once per day subcutaneous injections for 5 consecutive days (days 1-5), then a maintenance course of injections (once per 2 weeks [regimen A] or once per week [regimen B]) from day 15 to 351. Adults received 1 million IU per injection, whereas children and adolescents received 0·5 million IU/m2 per injection. The primary endpoint was the change from baseline to month 12 in serum C-peptide area under the curve (AUC) from 0 to 120 min during a mixed meal tolerance test, analysed in the intention-to-treat population. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02411253 (completed). FINDINGS: Between June 18, 2015, and Nov 19, 2020, 159 people were assessed for eligibility, of whom 18 were ineligible and 141 were enrolled (48 randomly assigned to regimen A, 46 to regimen B, and 47 to placebo). 66 participants were in stratum 1 and 75 in stratum 2. 125 (89%) of 141 participants completed the study and 16 (11%) ended participation early. 54 (38%) participants were female and 87 (62%) were male. For log-transformed C-peptide AUC at month 12, there was no statistically significant difference in the overall population between placebo and IL-2 groups (geometric mean ratio 1·06 [95% CI 0·56 to 2·01]; p=0·85), with similar results when considering each regimen separately and by pubertal status. A marked Treg expansion was observed shortly after treatment initiation, peaking at day 5, with adjusted means of 1·31 (1·24 to 1·37) in the IL-2 group versus 1·04 (0·95 to 1·14) in the placebo group (difference -0·27 [-0·38 to -0·15]). Low-dose IL-2 was well tolerated across all age groups and treatment regimens. Nine (20%) of 46 participants in the placebo group and nine (10%) of 94 in the IL-2 group reported serious adverse events; one in each group was considered probably related to treatment. INTERPRETATION: Despite robust Treg expansion confirming target engagement, low-dose IL-2 did not preserve β-cell function in people with newly diagnosed type 1 diabetes. The inflammatory environment at diagnosis might be too intense for this monotherapy, but the observed safety profile and confirmed biological activity support further investigation of low-dose IL-2 in earlier disease stages or combination strategies. FUNDING: Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (European Research Network), ILTOO Pharma, and the Investissements d'Avenir programme. TRANSLATION: For the French translation of the abstract see Supplementary Materials section.
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