背景: 百日咳は、現在のワクチンが原因物質である百日咳菌に対する強力な粘膜免疫を誘導できないこともあり、依然として重要な公衆衛生問題である。対照的に、弱毒化生ワクチン BPZE1 は強力な鼻分泌 IgA (S-IgA) を誘導し、全細胞ワクチンで初回刺激された成人の百日咳菌感染を防ぎます。われわれは、無細胞百日咳ワクチンで初回刺激を受けた小児に、BPZE1を単独で、または破傷風低減ジフテリア無細胞百日咳ワクチン（Tdap）とともに投与した場合の安全性と免疫原性を評価した。 方法：この無作為化、観察者盲検、プラセボ比較対照および実薬比較対照の第2b相試験では、16の小児科病院ベースの研究センターおよび学術臨床施設（英国8か所、オーストラリア5か所、コスタリカ3か所）で実施され、6歳から17歳の小児は、3つのブロック（比率1：1：1）を並べ替えたブロックを使用する対話型応答技術システムによってランダムに割り当てられ、約109の被験者が割り当てられた。コロニー形成単位の BPZE1 を鼻腔内投与と筋肉内プラセボ、筋肉内 Tdap と鼻腔内プラセボ、または BPZE1 と Tdap を併用します。対象となる参加者は、過去 3 年間に百日咳ワクチン接種を受けていないか、百日咳と診断されていませんでした。主要な免疫原性結果は、プロトコールごとの免疫原性解析セットにおけるベースラインから29日目までの全細胞抽出物に対する鼻S-IgAの幾何平均倍率上昇（GMFR）であり、BPZE1群とBPZE1＋Tdap群の両方でGMFRの95％CIの下限が1を超えた場合に結果が満たされた。重要な二次免疫原性の結果は、BPZE1 ＋ Tdap 群と Tdap 群間の抗無細胞百日咳ワクチン抗原血清 IgG レベルのベースライン調整 29 日幾何平均比 (GMR) と、ジフテリアおよび破傷風トキソイドに対する血清防御抗体濃度 (≥0.1 IU/mL) を有する参加者のパーセンテージにおけるこれらの群間の差異でした。反応原性は、ワクチン接種後 7 日間（主要な安全性結果）、ワクチン接種後 28 日間の望ましくない有害事象、および研究全体を通じての重篤な有害事象を通じて評価されました。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT05116241) に登録され、完了しました。 調査結果：2021年11月11日から2023年10月24日までに、6～17歳の小児381人がスクリーニングを受け、そのうち368人が研究に登録され、研究ワクチン接種を受けるようランダムに割り当てられた。2人の参加者はワクチン接種を受けておらず、366人は鼻腔内BPZE1と筋肉内プラセボ（n=123）、鼻腔内BPZE1と筋肉内Tdap（n=121）、または鼻腔内プラセボと筋肉内Tdap（n=122）のいずれかを投与された。354 人の参加者が研究を完了しました。全体として、平均年齢は 10.8 歳 (SD 2.79)、196 人 (54%) が男性、170 人 (46%) が女性で、ほとんどの参加者は他の人種 (176 人 [48%]) または白人 (161 人 [44%]) に分類されました。S-IgA 誘導の主要評価項目は、BPZE1 (n=111) および BPZE1 ＋ Tdap (n=113) グループの百日咳菌全細胞抽出物 (WCE) で達成され、ワクチン接種後 29 日目の GMFR は 3.8 (95% CI 3.1-4.7; p<0.0001) および 3.5 (2.9-4.3; p<0.0001) でした。p<0・0001)、それぞれ。BPZE1 と Tdap によるすべての無細胞百日咳抗原に対する血清 IgG の誘導は、29 日目の Tdap による誘導と同等であり、抗パータクチン、抗線維性の GMR は 1.5 (95% CI 1.1-2.1)、1.1 (0.9-1.4)、および 1.1 (0.9-1.4) でした。それぞれ、赤血球凝集素、および抗百日咳毒素。両方の Tdap グループの参加者全員 (100%) は、29 日目の時点で、防御的な抗ジフテリアおよび抗破傷風トキソイド抗体レベルが 0.1 IU/mL 以上でした。 報告された有害事象は、BPZE1、BPZE1 と Tdap、およびそれぞれ Tdap グループ、およびイベントは主に軽度から中等度でした。望まれていない有害事象の頻度はグループ間で同様でした。ワクチン関連の重篤な有害事象、死亡、研究中止に至った有害事象は報告されていない。 解釈: BPZE1 は 6 ～ 17 歳の小児で良好な忍容性を示し、同時投与された Tdap による干渉なしに、百日咳菌 WCE に対する強力な鼻 S-IgA 応答を誘導しました。BPZE1 ワクチン接種は、百日咳菌抗原、破傷風およびジフテリア トキソイドに対する Tdap 誘発血清 IgG を妨げませんでした。これらの発見は、無細胞百日咳ワクチンで初回刺激された6歳以上の小児における百日咳に対するワクチン候補としてのBPZE1のさらなる開発を裏付けるものである。 資金提供: ILiAD Biotechnologies、米国フロリダ州ウェストン。 翻訳: 要約のスペイン語訳については、「補足資料」セクションを参照してください。
背景: 百日咳は、現在のワクチンが原因物質である百日咳菌に対する強力な粘膜免疫を誘導できないこともあり、依然として重要な公衆衛生問題である。対照的に、弱毒化生ワクチン BPZE1 は強力な鼻分泌 IgA (S-IgA) を誘導し、全細胞ワクチンで初回刺激された成人の百日咳菌感染を防ぎます。われわれは、無細胞百日咳ワクチンで初回刺激を受けた小児に、BPZE1を単独で、または破傷風低減ジフテリア無細胞百日咳ワクチン（Tdap）とともに投与した場合の安全性と免疫原性を評価した。 方法：この無作為化、観察者盲検、プラセボ比較対照および実薬比較対照の第2b相試験では、16の小児科病院ベースの研究センターおよび学術臨床施設（英国8か所、オーストラリア5か所、コスタリカ3か所）で実施され、6歳から17歳の小児は、3つのブロック（比率1：1：1）を並べ替えたブロックを使用する対話型応答技術システムによってランダムに割り当てられ、約109の被験者が割り当てられた。コロニー形成単位の BPZE1 を鼻腔内投与と筋肉内プラセボ、筋肉内 Tdap と鼻腔内プラセボ、または BPZE1 と Tdap を併用します。対象となる参加者は、過去 3 年間に百日咳ワクチン接種を受けていないか、百日咳と診断されていませんでした。主要な免疫原性結果は、プロトコールごとの免疫原性解析セットにおけるベースラインから29日目までの全細胞抽出物に対する鼻S-IgAの幾何平均倍率上昇（GMFR）であり、BPZE1群とBPZE1＋Tdap群の両方でGMFRの95％CIの下限が1を超えた場合に結果が満たされた。重要な二次免疫原性の結果は、BPZE1 ＋ Tdap 群と Tdap 群間の抗無細胞百日咳ワクチン抗原血清 IgG レベルのベースライン調整 29 日幾何平均比 (GMR) と、ジフテリアおよび破傷風トキソイドに対する血清防御抗体濃度 (≥0.1 IU/mL) を有する参加者のパーセンテージにおけるこれらの群間の差異でした。反応原性は、ワクチン接種後 7 日間（主要な安全性結果）、ワクチン接種後 28 日間の望ましくない有害事象、および研究全体を通じての重篤な有害事象を通じて評価されました。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT05116241) に登録され、完了しました。 調査結果：2021年11月11日から2023年10月24日までに、6～17歳の小児381人がスクリーニングを受け、そのうち368人が研究に登録され、研究ワクチン接種を受けるようランダムに割り当てられた。2人の参加者はワクチン接種を受けておらず、366人は鼻腔内BPZE1と筋肉内プラセボ（n=123）、鼻腔内BPZE1と筋肉内Tdap（n=121）、または鼻腔内プラセボと筋肉内Tdap（n=122）のいずれかを投与された。354 人の参加者が研究を完了しました。全体として、平均年齢は 10.8 歳 (SD 2.79)、196 人 (54%) が男性、170 人 (46%) が女性で、ほとんどの参加者は他の人種 (176 人 [48%]) または白人 (161 人 [44%]) に分類されました。S-IgA 誘導の主要評価項目は、BPZE1 (n=111) および BPZE1 ＋ Tdap (n=113) グループの百日咳菌全細胞抽出物 (WCE) で達成され、ワクチン接種後 29 日目の GMFR は 3.8 (95% CI 3.1-4.7; p<0.0001) および 3.5 (2.9-4.3; p<0.0001) でした。p<0・0001)、それぞれ。BPZE1 と Tdap によるすべての無細胞百日咳抗原に対する血清 IgG の誘導は、29 日目の Tdap による誘導と同等であり、抗パータクチン、抗線維性の GMR は 1.5 (95% CI 1.1-2.1)、1.1 (0.9-1.4)、および 1.1 (0.9-1.4) でした。それぞれ、赤血球凝集素、および抗百日咳毒素。両方の Tdap グループの参加者全員 (100%) は、29 日目の時点で、防御的な抗ジフテリアおよび抗破傷風トキソイド抗体レベルが 0.1 IU/mL 以上でした。 報告された有害事象は、BPZE1、BPZE1 と Tdap、およびそれぞれ Tdap グループ、およびイベントは主に軽度から中等度でした。望まれていない有害事象の頻度はグループ間で同様でした。ワクチン関連の重篤な有害事象、死亡、研究中止に至った有害事象は報告されていない。 解釈: BPZE1 は 6 ～ 17 歳の小児で良好な忍容性を示し、同時投与された Tdap による干渉なしに、百日咳菌 WCE に対する強力な鼻 S-IgA 応答を誘導しました。BPZE1 ワクチン接種は、百日咳菌抗原、破傷風およびジフテリア トキソイドに対する Tdap 誘発血清 IgG を妨げませんでした。これらの発見は、無細胞百日咳ワクチンで初回刺激された6歳以上の小児における百日咳に対するワクチン候補としてのBPZE1のさらなる開発を裏付けるものである。 資金提供: ILiAD Biotechnologies、米国フロリダ州ウェストン。 翻訳: 要約のスペイン語訳については、「補足資料」セクションを参照してください。
BACKGROUND: Pertussis remains an important public health issue, in part because current vaccines fail to induce potent mucosal immunity against the causative agent, Bordetella pertussis. In contrast, the live attenuated vaccine BPZE1 induces robust nasal secretory IgA (S-IgA) and protects against B pertussis infection in adults primed with whole-cell vaccines. We evaluated safety and immunogenicity of BPZE1 administered either alone or with tetanus-reduced diphtheria-acellular pertussis vaccine (Tdap) in children primed with acellular pertussis vaccines. METHODS: In this randomised, observer-blinded, placebo-comparator and active-comparator-controlled, phase 2b trial, conducted at 16 paediatric hospital-based research centres and academic clinical sites (eight in the UK, five in Australia, and three in Costa Rica), children aged 6-17 years were randomly assigned by an interactive response technology system using permuted blocks of three (1:1:1 ratio) to receive approximately 109 colony-forming units of BPZE1 intranasally with intramuscular placebo, intramuscular Tdap with intranasal placebo, or BPZE1 plus Tdap. Eligible participants had not received pertussis vaccination or been diagnosed with pertussis in the past three years. The primary immunogenicity outcome was geometric mean fold rises (GMFRs) in nasal S-IgA to whole-cell extract from baseline to day 29 in the per-protocol immunogenicity analysis set, with the outcome met if the lower limit of the 95% CI for the GMFR was greater than 1 for both BPZE1 and BPZE1 plus Tdap groups. The key secondary immunogenicity outcome was baseline-adjusted day 29 geometric mean ratios (GMRs) of anti-acellular pertussis vaccine antigen serum IgG levels between the BPZE1 plus Tdap and Tdap groups, and differences between these groups in percentages of participants with seroprotective antibody concentrations (≥0·1 IU/mL) against diphtheria and tetanus toxoids. Reactogenicity was evaluated through the 7 days after vaccination (primary safety outcome), unsolicited adverse events for 28 days post-vaccination, and serious adverse events throughout the study. The trial was registered at ClinicalTrials.gov (NCT05116241) and is complete. FINDINGS: Between Nov 11, 2021, and Oct 24, 2023, 381 children aged 6-17 years were screened, of whom 368 were enrolled in the study and randomly assigned to receive study vaccine. Two participants were not vaccinated, and 366 received either intranasal BPZE1 and intramuscular placebo (n=123), intranasal BPZE1 and intramuscular Tdap (n=121), or intranasal placebo and intramuscular Tdap (n=122). 354 participants completed the study. Overall, the mean age was 10·8 years (SD 2·79), 196 (54%) were male and 170 (46%) were female, and most participants were categorised as other race (176 [48%]) or White (161 [44%]). The primary endpoint of S-IgA induction was met for B pertussis whole-cell extracts (WCE) in the BPZE1 (n=111) and BPZE1 plus Tdap (n=113) groups, with GMFRs at day 29 post-vaccination of 3·8 (95% CI 3·1-4·7; p<0·0001) and 3·5 (2·9-4·3; p<0·0001), respectively. BPZE1 plus Tdap induction of serum IgG against all acellular pertussis antigens was comparable with those induced by Tdap at day 29, with GMRs of 1·5 (95% CI 1·1-2·1), 1·1 ( 0·9-1·4), and 1·1 ( 0·9-1·4), for anti-pertactin, anti-filamentous haemagglutinin, and anti-pertussis toxin, respectively. All participants (100%) in both Tdap groups had protective anti-diphtheria and anti-tetanus toxoid antibody levels of 0·1 IU/mL or greater at day 29. Solicited adverse events occurred in 59 (48%) of 123, 81 (67%) of 121, and 88 (72%) of 122 participants in the BPZE1, BPZE1 plus Tdap, and Tdap groups, respectively, and events were predominantly mild to moderate. Frequencies of unsolicited adverse events were similar across groups. No vaccine-related serious adverse events, deaths, or adverse events leading to study discontinuation were reported. INTERPRETATION: BPZE1 was well tolerated in children aged 6-17 years, and induced robust nasal S-IgA responses to B pertussis WCE without interference from simultaneously administered Tdap. BPZE1 vaccination did not interfere with Tdap-induced serum IgG to B pertussis antigens and tetanus and diphtheria toxoids. These findings support further development of BPZE1 as a vaccine candidate against pertussis in acellular pertussis vaccine-primed children 6 years and older. FUNDING: ILiAD Biotechnologies, Weston, FL, USA. TRANSLATION: For the Spanish translation of the abstract see Supplementary Materials section.
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