吸入アロキシスタチンの安全性と薬物動態: ヒト初の第 1 相用量漸増試験

目的: アロキシスタチン (E64d) は膜透過性のシステイン プロテアーゼ阻害剤プロドラッグで、エステラーゼによって活性代謝物 E64c (ロキシスタチン) に変換されます。この初のヒト研究では、健康なボランティアを対象とした吸入 E64d の単回漸増用量の安全性、忍容性、および薬物動態を評価しました。 方法: この無作為化二重盲検プラセボ対照第 1 相試験では、47 人の健康な男性ボランティアが 6 つの用量コホートにわたって 48 回の研究に参加しました。36 件の治療割り当ては E64d、12 件はプラセボでした。研究薬は、呼吸トリガーメッシュネブライザーを使用して吸入によって投与されました。安全性評価には、有害事象、肺機能、ガス交換、心血管パラメータ、および実験室変数が含まれていました。E64d および E64c の血漿濃度は、吸入後に特徴付けられました。 結果: 重篤な有害事象は発生せず、重篤と分類された有害事象はなく、有害事象のために中止された参加者もいませんでした。E64d 後に 10 件の有害事象が発生し、プラセボ後に 4 件の有害事象が発生しました。粘膜乾燥の軽度の事象の 1 件は、治療に関連していると考えられました。肺、心血管、または臨床検査の安全性評価では、臨床的に関連する変化は観察されませんでした。E64d は血漿中に急速かつ一過性に出現し、Tmax の中央値は 3 分でした。E64c は持続的な全身曝露を示し、評価可能な用量レベル全体での Tmax 値の中央値は約 15～20 分、消失半減期は約 30～40 分でした。線量比例性は正式に評価されていません。 結論: 吸入 E64d の単回漸増用量は、健康な男性ボランティアでは一般に良好な忍容性を示しました。吸入により、E64d への急速かつ一時的な全身曝露が生じ、その後 E64c が測定可能に形成されました。これらの発見は、吸入アロキシスタチンのさらなる研究のための安全性と薬物動態の基礎を提供します。

AIMS: Aloxistatin (E64d) is a membrane-permeable cysteine protease inhibitor prodrug that is converted by esterases to the active metabolite E64c (loxistatin). This first-in-human study evaluated the safety, tolerability and pharmacokinetics of single ascending doses of inhaled E64d in healthy volunteers. METHODS: In this randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial, 47 healthy male volunteers contributed 48 study participations across six dose cohorts. Thirty-six treatment assignments were to E64d and 12 to placebo. Study medication was administered by inhalation using a breath-triggered mesh nebulizer. Safety assessments included adverse events, pulmonary function, gas exchange, cardiovascular parameters, and laboratory variables. Plasma concentrations of E64d and E64c were characterized following inhalation. RESULTS: No serious adverse events occurred, no adverse event was classified as severe and no participant discontinued because of an adverse event. Ten adverse events occurred following E64d and four following placebo; one mild event of mucosal dryness was considered treatment related. No clinically relevant changes were observed in pulmonary, cardiovascular, or laboratory safety assessments. E64d appeared rapidly and transiently in plasma, with a median Tmax of 3 min. E64c showed sustained systemic exposure, with median Tmax values of approximately 15-20 min and an elimination half-life of approximately 30-40 min across evaluable dose levels. Dose proportionality was not formally assessed. CONCLUSIONS: Single ascending doses of inhaled E64d were generally well tolerated in healthy male volunteers. Inhalation resulted in rapid, transient systemic exposure to E64d followed by measurable formation of E64c. These findings provide a safety and pharmacokinetic basis for further investigation of inhaled aloxistatin.