背景: SOM3355 は、ハンチントン病 (HD) の治療のために開発された β1 遮断薬であり、小胞性モノアミン輸送体 1 型および 2 型阻害剤です。その新しい多薬理により、舞踏病やその他の HD 症状の効果的かつ安全な治療に適しています。 方法: SOMCT03 は、欧州 7 か国の 23 施設で実施された二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間第 2b 相試験でした。遺伝的にHDと確認され、ベースラインの最大全舞踏病（TMC）スコアが10以上の適格な成人を、SOM3355 400 mg/日、SOM3355 600 mg/日、またはプラセボのいずれかにランダムに（1:1:1）で12週間経口投与しました。有効性の主要エンドポイントは、反復測定の混合効果モデルを使用して修正治療意図集団（mITT）で分析された、ベースラインから維持終了までのTMCスコアの変化でした。値は、実薬とプラセボの間の最小二乗平均推定値として信頼区間とともに報告されます。安全性評価には、HD における自殺傾向、うつ病、眠気、アカシジア、認知、および行動症状の臨床スケールが含まれていました。SOMCT03 は EudraCT (2021-003453-28) および ClinicalTrials.gov (NCT05475483) に登録されています。 調査結果：2022年8月2日から2024年6月25日までに、139人の患者（女性66人、男性73人）が登録され、割り当てられた治療を受け、mITT集団と安全集団に含まれていた。SOM3355 600 mg/日とプラセボの間の TMC 最小二乗平均 (LSM) の差は、mITT 集団では -1.0 (CI -2.3 ～ 0.3、p = 0.0961) でした。抗精神病薬を併用していない患者122名（mITTの88％）を対象とした事前定義された感度分析では、SOM3355 600 mg/日はプラセボとの統計的に有意な差を示し、LSMの差は-1.3でした（CI -2.5～-0.0; p = 0.0449）。抗精神病薬を服用しておらず、ベースラインTMCが12を超える患者57名（mITTの41％）を対象とした事後分析では、SOM3355 600 mg/日はTMCスコアを-4.5低下させ、プラセボとのLSM差は-1.8でした（CI -3.4～-0.2、p = 0.0320）。グループ当たり最も報告された有害事象は徐脈で、SOM3355 600 mg/日の場合は 6 件（12%）、SOM3355 400 mg/日の場合は 2 件（5%）でした。SOM3355で治療された患者では、自殺傾向や自殺企図は報告されていません。SOM3355 600 mg/日は、うつ病、不安、無関心、および一部の異常行動を減少させる傾向を示しました。 解釈：この第 2b 相試験の主要な有効性結果は満たされませんでしたが、これらの所見は、SOM3355 600 mg/日が安全で忍容性が高いことを示しています。事前に指定された感度分析により、SOM3355 600 mg/日が抗精神病薬を併用していない HD 患者に有効であるという予備的な証拠が示されました。これらの安全性データを確認し、SOM3355 の有効性を調査するには、さらなる研究が必要です。第3相試験が計画されています。 資金提供: SOM Innovation Biotech SA (SOM Biotech)。
背景: SOM3355 は、ハンチントン病 (HD) の治療のために開発された β1 遮断薬であり、小胞性モノアミン輸送体 1 型および 2 型阻害剤です。その新しい多薬理により、舞踏病やその他の HD 症状の効果的かつ安全な治療に適しています。 方法: SOMCT03 は、欧州 7 か国の 23 施設で実施された二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間第 2b 相試験でした。遺伝的にHDと確認され、ベースラインの最大全舞踏病（TMC）スコアが10以上の適格な成人を、SOM3355 400 mg/日、SOM3355 600 mg/日、またはプラセボのいずれかにランダムに（1:1:1）で12週間経口投与しました。有効性の主要エンドポイントは、反復測定の混合効果モデルを使用して修正治療意図集団（mITT）で分析された、ベースラインから維持終了までのTMCスコアの変化でした。値は、実薬とプラセボの間の最小二乗平均推定値として信頼区間とともに報告されます。安全性評価には、HD における自殺傾向、うつ病、眠気、アカシジア、認知、および行動症状の臨床スケールが含まれていました。SOMCT03 は EudraCT (2021-003453-28) および ClinicalTrials.gov (NCT05475483) に登録されています。 調査結果：2022年8月2日から2024年6月25日までに、139人の患者（女性66人、男性73人）が登録され、割り当てられた治療を受け、mITT集団と安全集団に含まれていた。SOM3355 600 mg/日とプラセボの間の TMC 最小二乗平均 (LSM) の差は、mITT 集団では -1.0 (CI -2.3 ～ 0.3、p = 0.0961) でした。抗精神病薬を併用していない患者122名（mITTの88％）を対象とした事前定義された感度分析では、SOM3355 600 mg/日はプラセボとの統計的に有意な差を示し、LSMの差は-1.3でした（CI -2.5～-0.0; p = 0.0449）。抗精神病薬を服用しておらず、ベースラインTMCが12を超える患者57名（mITTの41％）を対象とした事後分析では、SOM3355 600 mg/日はTMCスコアを-4.5低下させ、プラセボとのLSM差は-1.8でした（CI -3.4～-0.2、p = 0.0320）。グループ当たり最も報告された有害事象は徐脈で、SOM3355 600 mg/日の場合は 6 件（12%）、SOM3355 400 mg/日の場合は 2 件（5%）でした。SOM3355で治療された患者では、自殺傾向や自殺企図は報告されていません。SOM3355 600 mg/日は、うつ病、不安、無関心、および一部の異常行動を減少させる傾向を示しました。 解釈：この第 2b 相試験の主要な有効性結果は満たされませんでしたが、これらの所見は、SOM3355 600 mg/日が安全で忍容性が高いことを示しています。事前に指定された感度分析により、SOM3355 600 mg/日が抗精神病薬を併用していない HD 患者に有効であるという予備的な証拠が示されました。これらの安全性データを確認し、SOM3355 の有効性を調査するには、さらなる研究が必要です。第3相試験が計画されています。 資金提供: SOM Innovation Biotech SA (SOM Biotech)。
BACKGROUND: SOM3355 is a β1-blocker and a vesicular monoamine transporter type 1 and 2 inhibitor developed for the treatment of Huntington's disease (HD). Its novel polypharmacology makes it suited for the effective and safe treatment of chorea and other HD symptoms. METHODS: SOMCT03 was a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group phase 2b study conducted at 23 sites across seven European countries. Eligible adults with genetically confirmed HD and baseline Total Maximal Chorea (TMC) score ≥10 were randomly assigned (1:1:1) to either orally administered SOM3355 400 mg/day, SOM3355 600 mg/day, or placebo for 12 weeks. The primary efficacy endpoint was the TMC score change from baseline to end of maintenance analysed in the modified intention-to-treat population (mITT) using a mixed-effect model for repeated measures. Values are reported as least-squares mean estimates between active treatments and placebo, with their confidence intervals. Safety assessments included clinical scales for suicidality, depression, sleepiness, akathisia, cognition, and behavioural symptoms in HD. SOMCT03 is registered with EudraCT (2021-003453-28) and ClinicalTrials.gov (NCT05475483). FINDINGS: Between August 2, 2022, and June 25, 2024, 139 patients (66 females and 73 males) were enrolled and received the assigned treatment and were included in the mITT and safety populations. The TMC least-squares mean (LSM) difference between SOM3355 600 mg/day and placebo was -1.0 (CI -2.3 to 0.3, p = 0.0961) in the mITT population. In the predefined sensitivity analysis of 122 patients not taking concomitant antipsychotics (88% of mITT) SOM3355 600 mg/day showed a statistically significant difference from placebo with a LSM difference of -1.3 (CI -2.5 to -0.0; p = 0.0449). In the post-hoc analysis with 57 patients not taking antipsychotics and baseline TMC >12 (41% of mITT), SOM3355 600 mg/day reduced TMC score in -4.5, with a LSM difference vs. placebo of -1.8 (CI -3.4 to -0.2, p = 0.0320). The most reported adverse event per group was bradycardia, six (12%) with SOM3355 600 mg/day and two (5%) with SOM3355 400 mg/day. No suicidality or suicide attempts were reported in patients treated with SOM3355. SOM3355 600 mg/day showed a trend in decreasing depression, anxiety, apathy, and some abnormal behaviours. INTERPRETATION: Although the primary efficacy outcome of this phase 2b study was not met, these findings show SOM3355 600 mg/day is safe and well-tolerated. Prespecified sensitivity analyses showed preliminary evidence that SOM3355 600 mg/day is efficacious in patients with HD not taking concomitant antipsychotics. Further research is needed to confirm these safety data and to investigate the effectiveness of SOM3355. A phase 3 study is planned. FUNDING: SOM Innovation Biotech SA (SOM Biotech).
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