血液悪性腫瘍患者における浸潤性アスペルギルス症の非侵襲的診断：前向きの診断精度研究

目的：血液悪性腫瘍患者における浸潤性アスペルギルス症（IA）の検出のために、クレアチニン（uTafC/Cr）、血清ガラクトマンナン（sGM）、および血清ペントラキシン-3（sPtx3）に対して正規化された尿中トリアセチルフサリンCを統合した非侵襲性パネルを評価する。 方法：血液悪性腫瘍の高リスク患者138名（ルーベン、2018-2021）の148の臨床エピソードから前向きに収集された尿と血清が、診断精度研究で分析された（37人の患者から37の証明された/可能性のあるIAエピソード、104人の患者から111の対照エピソード）。診断基準日 (0 日目) に対するサンプリング日の中央値は、尿 uTafC/Cr については +1、sGM については 0、sPtx3 については +2 でした。uTafC/Cr は液体クロマトグラフィー質量分析 (LC-MS) によって定量され、sGM および sPtx3 は酵素免疫測定法によって定量されました。sGM および uTafC/Cr には、事前に指定されたカットオフが使用されました。sPtx3 陽性は受信機の動作特性に由来します。TafC の分析安定性と、LC-MS およびマトリックス支援レーザー脱離イオン化 MS の相対分析感度が検証実験で評価されました。 結果: sGM および uTafC/Cr は、利用可能な対照エピソード (sGM、0/98; uTafC/Cr、0/111) では偽陽性を示さず、それぞれが IA エピソードの 51.4% (19/37) を検出しました。sPtx3 単独では、感度 70.3% (26/37) および特異度 58.3% (21/36) を示しました。uTafC/Cr または sGM ペアに sPtx3 を追加すると、症例検出率が 83.8% (31/37) に増加しましたが、完全な症例対照エピソードのサブセット (57.6%; 19/33 対照エピソード) の特異性は低下しました。±72時間のペアウィンドウ解析では、気管支肺胞洗浄液（BALF）菌学（BALF GM、アスペルギルスPCR、および/または真菌培養として定義）は、検査されたIAエピソード23件中19件で陽性でした（82.6％、95％CI、62.9～93.0％）。TafC は 4°C で安定しており、LC-MS はマトリックス支援レーザー脱離イオン化 MS よりも感度が高かった。 結論: uTafC/Cr または sGM は、BALF ベースの検査に対するアスペルギルスに焦点を当てた非侵襲的な補助手段を提供します。sPtx3 は症例検出を増加させましたが、特異性が限られており、前向きの検証が必要です。

OBJECTIVES: To evaluate a noninvasive panel integrating urinary triacetylfusarinine C normalized to creatinine (uTafC/Cr), serum galactomannan (sGM), and serum pentraxin-3 (sPtx3) for detection of invasive aspergillosis (IA) in patients with haematological malignancies. METHODS: Prospectively collected urine and serum from 148 clinical episodes in 138 high-risk patients with haematological malignancies (Leuven, 2018-2021) were analysed in a diagnostic accuracy study (37 proven/probable IA episodes from 37 patients; 111 control episodes from 104 patients). Median sampling days relative to the diagnostic reference day (day 0) were +1 for urine uTafC/Cr, 0 for sGM, and +2 for sPtx3. uTafC/Cr was quantified by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) whereas sGM and sPtx3 by enzyme immunoassays. Prespecified cut-offs were used for sGM and uTafC/Cr; sPtx3 positivity was receiver operating characteristic-derived. Analytical TafC stability and the relative analytical sensitivity of LC-MS and matrix-assisted laser desorption ionization-MS were assessed in validation experiments. RESULTS: sGM and uTafC/Cr showed no false positives in available control episodes (sGM, 0/98; uTafC/Cr, 0/111) and each detected 51.4% of IA episodes (19/37). sPtx3 alone showed sensitivity of 70.3% (26/37) and specificity of 58.3% (21/36). Adding sPtx3 to the uTafC/Cr or sGM pair increased case detection to 83.8% (31/37), with lower specificity in the complete-case control episode subset (57.6%; 19/33 control episodes). In a ±72-hour paired-window analysis, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) mycology, defined as BALF GM, Aspergillus PCR, and/or fungal culture, was positive in 19 of 23 tested IA episodes (82.6%; 95% CI, 62.9-93.0%). TafC was stable at 4°C, and LC-MS was more sensitive than matrix-assisted laser desorption ionization-MS. CONCLUSIONS: uTafC/Cr or sGM provides an Aspergillus-focused noninvasive adjunct to BALF-based testing; sPtx3 increased case detection but had limited specificity and requires prospective validation.