背景: 腸管外病原性大腸菌 (ExPEC) によって引き起こされる侵襲性大腸菌疾患 (IED) は、菌血症や敗血症を引き起こす可能性があります。ExPEC9V は、大腸菌血流感染のほとんどを占める 9 種類の大腸菌 O 血清型を標的とする結合型ワクチンです。私たちは、60 歳以上の成人を対象に、ExPEC9V の安全性、免疫原性、および ExPEC9V O 血清型によって引き起こされる IED の予防について ExPEC9V を評価することを目的としました。 方法：20か国の332の臨床施設で実施されたこの無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験（E.mbrace）では、健康状態が安定し、過去2年以内に尿路感染症（UTI）の病歴がある60歳以上の参加者を登録した。参加者は、筋肉内ExPEC9Vまたはプラセボの単回投与を受ける群に1:1で無作為に割り当てられた（対話型ウェブ応答システムを使用し、年齢および複雑性尿路感染症の危険因子の有無によって階層化され、サイズは設定されていない）。参加者、研究施設職員、研究者は、研究全体を通してグループ割り当てをマスクされたままでした。主要評価項目は、プロトコールごとの有効性分析セットにおけるExPEC9V O血清型によって引き起こされる血液または無菌部位の最初のIEDでした（すべて無作為に割り当てられ、プロトコールから大きな逸脱のないワクチン接種済みの参加者）。副次評価項目には、参加者のサブセットにおける免疫原性の評価が含まれていました。安全性エンドポイントには、要請された有害事象（安全性サブセット）、非要請的な有害事象（完全な分析セット）、および重篤な有害事象（完全な分析セット）が含まれていました。予想された53件のIEDイベントの少なくとも40%が発生した場合に実施された、事前に指定された無益性分析により、有効性の欠如が示され、研究の早期終了につながりました。計画された参加者19～800名のうち17～701名がワクチン接種を受けた最終研究結果（無益発表日までのデータ）を提示する。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT04899336) に登録されています。 調査結果：参加者は2021年6月30日から2025年2月13日までに登録された。適格性を評価された18～844人のうち、17～701人が登録され、ランダムに割り当てられ、ワクチン接種を受けた（8858人がExPEC9V、8843人がプラセボ）。プロトコルごとの有効性には、17〜637 人の参加者が含まれていました（ExPEC9V については 8,822 人、プラセボについては 8,815 人）。血液または無菌部位の ExPEC9V O 血清型によって引き起こされた IED 症例は 24 件 (ワクチン群で 11 件、プラセボ群で 13 件) あり、ワクチン有効性は 14.63% (95% CI -106.57 ～ 65.38) であり、予防効果がないことが示されました。ExPEC9V は許容可能な安全性プロファイルを有しており、低悪性度の有害事象は ExPEC9V 群とプラセボ群でより頻繁に発生し、重篤な有害事象の分布は両群でバランスが取れており、ワクチン関連の死亡はありませんでした。 解釈：高齢者を対象としたこの大規模な第 3 相試験では、ExPEC9V は、強力かつ持続的な抗体反応を生成したにもかかわらず、ExPEC9V O 血清型によって引き起こされる初回 IED の予防における有効性を実証しませんでした。ExPEC9V ワクチンの開発は中止されました。 資金提供: ジョンソン・エンド・ジョンソンとサノフィ。
背景: 腸管外病原性大腸菌 (ExPEC) によって引き起こされる侵襲性大腸菌疾患 (IED) は、菌血症や敗血症を引き起こす可能性があります。ExPEC9V は、大腸菌血流感染のほとんどを占める 9 種類の大腸菌 O 血清型を標的とする結合型ワクチンです。私たちは、60 歳以上の成人を対象に、ExPEC9V の安全性、免疫原性、および ExPEC9V O 血清型によって引き起こされる IED の予防について ExPEC9V を評価することを目的としました。 方法：20か国の332の臨床施設で実施されたこの無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験（E.mbrace）では、健康状態が安定し、過去2年以内に尿路感染症（UTI）の病歴がある60歳以上の参加者を登録した。参加者は、筋肉内ExPEC9Vまたはプラセボの単回投与を受ける群に1:1で無作為に割り当てられた（対話型ウェブ応答システムを使用し、年齢および複雑性尿路感染症の危険因子の有無によって階層化され、サイズは設定されていない）。参加者、研究施設職員、研究者は、研究全体を通してグループ割り当てをマスクされたままでした。主要評価項目は、プロトコールごとの有効性分析セットにおけるExPEC9V O血清型によって引き起こされる血液または無菌部位の最初のIEDでした（すべて無作為に割り当てられ、プロトコールから大きな逸脱のないワクチン接種済みの参加者）。副次評価項目には、参加者のサブセットにおける免疫原性の評価が含まれていました。安全性エンドポイントには、要請された有害事象（安全性サブセット）、非要請的な有害事象（完全な分析セット）、および重篤な有害事象（完全な分析セット）が含まれていました。予想された53件のIEDイベントの少なくとも40%が発生した場合に実施された、事前に指定された無益性分析により、有効性の欠如が示され、研究の早期終了につながりました。計画された参加者19～800名のうち17～701名がワクチン接種を受けた最終研究結果（無益発表日までのデータ）を提示する。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT04899336) に登録されています。 調査結果：参加者は2021年6月30日から2025年2月13日までに登録された。適格性を評価された18～844人のうち、17～701人が登録され、ランダムに割り当てられ、ワクチン接種を受けた（8858人がExPEC9V、8843人がプラセボ）。プロトコルごとの有効性には、17〜637 人の参加者が含まれていました（ExPEC9V については 8,822 人、プラセボについては 8,815 人）。血液または無菌部位の ExPEC9V O 血清型によって引き起こされた IED 症例は 24 件 (ワクチン群で 11 件、プラセボ群で 13 件) あり、ワクチン有効性は 14.63% (95% CI -106.57 ～ 65.38) であり、予防効果がないことが示されました。ExPEC9V は許容可能な安全性プロファイルを有しており、低悪性度の有害事象は ExPEC9V 群とプラセボ群でより頻繁に発生し、重篤な有害事象の分布は両群でバランスが取れており、ワクチン関連の死亡はありませんでした。 解釈：高齢者を対象としたこの大規模な第 3 相試験では、ExPEC9V は、強力かつ持続的な抗体反応を生成したにもかかわらず、ExPEC9V O 血清型によって引き起こされる初回 IED の予防における有効性を実証しませんでした。ExPEC9V ワクチンの開発は中止されました。 資金提供: ジョンソン・エンド・ジョンソンとサノフィ。
BACKGROUND: Invasive Escherichia coli disease (IED) caused by extraintestinal pathogenic Escherichia coli (ExPEC) can lead to bacteraemia and sepsis. ExPEC9V is a conjugate vaccine targeting nine E coli O-serotypes that account for most E coli bloodstream infections. We aimed to evaluate ExPEC9V for safety, immunogenicity, and prevention of IED caused by ExPEC9V O-serotypes in adults aged 60 years and older. METHODS: In this randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study conducted at 332 clinical sites in 20 countries (E.mbrace), we enrolled participants aged 60 years and older in stable health and with a history of urinary tract infection (UTI) within the previous 2 years. Participants were randomly assigned (in blocks of no set size with the use of interactive web response system, stratified by age and presence or absence of risk factors for complicated UTI) 1:1 to receive a single dose of intramuscular ExPEC9V or placebo. Participants, study-site personnel, and investigators remained masked to group allocation throughout the study. The primary endpoint was first IED in blood or sterile sites caused by ExPEC9V O-serotypes in the per-protocol efficacy analysis set (all randomly assigned, vaccinated participants without major protocol deviations); secondary endpoints included immunogenicity assessment in a subset of participants. Safety endpoints included solicited (safety subset), unsolicited (full analysis set), and serious (full analysis set) adverse events. A prespecified futility analysis conducted when at least 40% of the expected 53 IED events had occurred indicated lack of efficacy, leading to early study termination. We present final study results (data up to the date of the futility announcement), when 17 701 of the planned 19 800 participants had been vaccinated. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04899336). FINDINGS: Participants were enrolled between June 30, 2021, and Feb 13, 2025. Of 18 844 individuals assessed for eligibility, 17 701 were enrolled, randomly assigned, and vaccinated (8858 with ExPEC9V and 8843 with placebo). The per-protocol efficacy included 17 637 participants (8822 for ExPEC9V and 8815 for placebo). There were 24 IED cases (11 in vaccine and 13 in placebo groups) caused by ExPEC9V O-serotypes in blood or sterile sites, yielding a vaccine efficacy of 14·63% (95% CI -106·57 to 65·38), indicating no protective effect. ExPEC9V had an acceptable safety profile, with more frequent low-grade adverse events in the ExPEC9V versus placebo group, balanced serious adverse event distribution among both groups, and no vaccine-related deaths. INTERPRETATION: In this large phase 3 trial of older adults, ExPEC9V did not demonstrate efficacy in preventing first IED caused by ExPEC9V O-serotypes, despite generating robust and sustained antibody responses. Development of the ExPEC9V vaccine has been discontinued. FUNDING: Johnson & Johnson and Sanofi.
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