慢性B型肝炎におけるGST-HG131の安全性、忍容性および抗ウイルス活性：ランダム化二重盲検第IIa相試験

背景と目的: 慢性 B 型肝炎 (CHB) は依然として世界的な健康上の大きな負担となっています。現在の治療法では、HBs抗原クリアランス率が低いこと、ウイルス複製テンプレートである共有結合閉環状DNA（cccDNA）の持続性、そして生涯にわたる治療の必要性のため、機能的な治癒を達成することはほとんどありません。GST-HG131 は、HBV mRNA の安定化と HBsAg 産生に関与する重要な宿主因子である PAPD5/7 のファーストインクラスの経口で生物学的に利用可能な低分子阻害剤です。われわれは、無作為化二重盲検プラセボ対照第IIa相試験において、ヌクレオシド類似体（NUC）療法を受けているCHB患者におけるGST-HG131の安全性、忍容性、抗ウイルス活性を評価した。 方法: この二重盲検、無作為化、プラセボ対照第 IIa 相研究では、45 人の CHB 患者を対象に GST-HG131 の有効性と安全性を評価しました。コホート1と2（それぞれn = 10、実薬8例、プラセボ2例）には、それぞれ30 mgまたは60 mgをBIDで28 日間投与しました。コホート 3 (n = 25; 20 実薬、5 プラセボ) には 30 mg BID を 12 週間投与しました。参加者全員がヌクレオシドアナログ単独療法を6 ヶ月以上受けており、HBs抗原は100〜1500 IU/mL、血清ALTは1×ULN未満でした。 結果：28日目のHBs抗原減少量は、30 mg BID 28日群では-0.65 log10 IU/mL、60 mg BID 28日群では-0.53 log10 IU/mLでした。30 mg BID 12 週間群は、プラセボと比較して、治療終了時に -0.89 log10 IU/mL のより大きな減少を示しました (p < 0.001)。治療を受けた患者の 3 分の 2 で HBsAg > 50% の減少が達成され、最大減少量は 1.64 log10 IU/mL でした。注目すべき点は、12週間群の患者の76.5%が100 IU/mL未満のHBs抗原を達成したことである。治療中止後に HBsAg のリバウンドが観察されました。GST-HG131 は忍容性が高く、すべてのコホートにおいて用量関連の毒性や新たな安全性の懸念はありませんでした。 結論: ファーストインクラスの経口 PAPD5/7 阻害剤である GST-HG131 は、CHB 患者において良好な安全性と大幅な HBs 抗原減少を示しました。最大の抗ウイルス活性は12 週間の治療後に観察され、CHBの機能的治療戦略の構成要素としてのGST-HG131のさらなる臨床開発を裏付けています。 治験登録: ClinicalTrials.gov 識別子: NCT06263959。

BACKGROUND AND AIMS: Chronic hepatitis B (CHB) remains a major global health burden. Current therapies rarely achieve a functional cure due to low rates of HBsAg clearance, the persistence of the viral replication template-covalently closed circular DNA (cccDNA)-and the need for lifelong treatment. GST-HG131 is a first-in-class, orally bioavailable small-molecule inhibitor of PAPD5/7, key host factors involved in HBV mRNA stabilization and HBsAg production. We evaluated the safety, tolerability and antiviral activity of GST-HG131 in patients with CHB receiving nucleos(t)ide analogue (NUC) therapy in a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase IIa study. METHODS: This double-blind, randomized, placebo-controlled Phase IIa study evaluated the efficacy and safety of GST-HG131 in 45 CHB patients. Cohorts 1 and 2 (n = 10 each; 8 active, 2 placebo) received 30 mg or 60 mg BID for 28 days, respectively. Cohort 3 (n = 25; 20 active, five placebo) received 30 mg BID for 12 weeks. All participants were on nucleos(t)ide analog monotherapy for more than 6 months, with HBsAg between 100 and 1500 IU/mL, and serum ALT below 1× ULN. RESULTS: At Day 28, HBsAg reductions were -0.65 log10 IU/mL in the 30 mg BID 28-day group and -0.53 log10 IU/mL in the 60 mg BID 28-day group. The 30 mg BID 12-week group showed a greater reduction of -0.89 log10 IU/mL at the end of treatment versus placebo (p < 0.001). Two-thirds of treated patients achieved a > 50% reduction in HBsAg with a maximum decrease of 1.64 log10 IU/mL. Notably, 76.5% of patients in the 12-week group achieved HBsAg below 100 IU/mL. Rebounds in HBsAg were observed following treatment discontinuation. GST-HG131 was well tolerated, with no dose-related toxicity or emerging safety concerns across all cohorts. CONCLUSION: GST-HG131, a first-in-class oral PAPD5/7 inhibitor, demonstrated favourable safety and significant HBsAg reduction in patients with CHB. The greatest antiviral activity was observed after 12 weeks of treatment, supporting further clinical development of GST-HG131 as a component of functional cure strategies for CHB. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov identifier: NCT06263959.