背景: ネオアジュバント免疫チェックポイント阻害は、局所進行性ミスマッチ修復欠損(dMMR)結腸癌患者において高い病理学的反応率を誘導するが、長期生存転帰はまだ確立されていない。以前、我々はNICHE-2試験からの安全性（一次エンドポイント）と病理学的反応（二次エンドポイント）のデータを報告した。ここでは、有効性の主要評価項目である 3 年間の無病生存期間と探索的評価項目である 5 年間の全生存期間について報告します。 この単群多施設共同第2相NICHE-2試験では、未治療の臨床ステージ2または3の切除可能なdMMR結腸癌患者を対象に、1日目にイピリムマブの静脈内投与（1kgあたり1mg）を1回、1日目と15日目にニボルマブの静脈内投与（1kgあたり3mg）を2回投与し、その後、参加している6つの病院のうちの1つで手術を行った。オランダ。今回我々は、独立した主要有効性評価項目である3年間無病生存期間（手術から疾患の再発または何らかの原因による死亡までの時間）と、副次評価項目である循環腫瘍DNA（ctDNA）分析を報告する。全生存期間（研究登録から何らかの原因で死亡するまでの時間）は、探索的な事後分析として報告されます。すべてのエンドポイントは、プロトコルごとの母集団（適格基準を満たし、少なくとも 1 サイクルの治療を受けた患者）で評価されました。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT03026140) に登録されており、計上が完了しています。 所見：2017年7月4日から2022年7月18日までに、123人の患者がスクリーニングされ、そのうち115人が治療を受け、111人がプロトコルごとの集団に含まれた。データカットオフ（2026年6月19日）時点で、術後の追跡期間中央値は58.7か月（IQR 49.0-72.9）でした。3 年の無病生存率は 100% (97.5% CI 100-100) でした。研究登録時から計算した追跡期間中央値60・4カ月（IQR 50・6～74・1）後の5年全生存率は100％（95％CI 100～100）でした。血漿サンプルが入手可能な患者では、ベースライン時に 108 人の患者中 99 人（92%）で ctDNA が検出され、第 2 週の最初のサイクル後には 98 人の患者中 44 人（45%）で、手術前の 2 回目のサイクル後には 97 人の患者中 80 人（82%）で ctDNA クリアランスが観察されました。病理学的にほぼ完全反応を示した患者と完全反応を示した患者では、それぞれ27人中19人（70％）と65人中60人（92％）で術前のctDNAクリアランスが観察された。手術後の微小残存病変の評価により、すべての患者が ctDNA 陰性であることが明らかになりました。 解釈: 局所進行性 dMMR 結腸癌患者において、手術前のイピリムマブとニボルマブによる治療により、3 年の無病生存率と 5 年の全生存率 100% が得られました。これらの発見は、局所進行性 dMMR 結腸癌患者に対するネオアジュバント ニボルマブとイピリムマブの潜在的な標準治療としての可能性を裏付けています。 資金提供：ブリストル・マイヤーズ スクイブ社。
背景: ネオアジュバント免疫チェックポイント阻害は、局所進行性ミスマッチ修復欠損(dMMR)結腸癌患者において高い病理学的反応率を誘導するが、長期生存転帰はまだ確立されていない。以前、我々はNICHE-2試験からの安全性（一次エンドポイント）と病理学的反応（二次エンドポイント）のデータを報告した。ここでは、有効性の主要評価項目である 3 年間の無病生存期間と探索的評価項目である 5 年間の全生存期間について報告します。 この単群多施設共同第2相NICHE-2試験では、未治療の臨床ステージ2または3の切除可能なdMMR結腸癌患者を対象に、1日目にイピリムマブの静脈内投与（1kgあたり1mg）を1回、1日目と15日目にニボルマブの静脈内投与（1kgあたり3mg）を2回投与し、その後、参加している6つの病院のうちの1つで手術を行った。オランダ。今回我々は、独立した主要有効性評価項目である3年間無病生存期間（手術から疾患の再発または何らかの原因による死亡までの時間）と、副次評価項目である循環腫瘍DNA（ctDNA）分析を報告する。全生存期間（研究登録から何らかの原因で死亡するまでの時間）は、探索的な事後分析として報告されます。すべてのエンドポイントは、プロトコルごとの母集団（適格基準を満たし、少なくとも 1 サイクルの治療を受けた患者）で評価されました。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT03026140) に登録されており、計上が完了しています。 所見：2017年7月4日から2022年7月18日までに、123人の患者がスクリーニングされ、そのうち115人が治療を受け、111人がプロトコルごとの集団に含まれた。データカットオフ（2026年6月19日）時点で、術後の追跡期間中央値は58.7か月（IQR 49.0-72.9）でした。3 年の無病生存率は 100% (97.5% CI 100-100) でした。研究登録時から計算した追跡期間中央値60・4カ月（IQR 50・6～74・1）後の5年全生存率は100％（95％CI 100～100）でした。血漿サンプルが入手可能な患者では、ベースライン時に 108 人の患者中 99 人（92%）で ctDNA が検出され、第 2 週の最初のサイクル後には 98 人の患者中 44 人（45%）で、手術前の 2 回目のサイクル後には 97 人の患者中 80 人（82%）で ctDNA クリアランスが観察されました。病理学的にほぼ完全反応を示した患者と完全反応を示した患者では、それぞれ27人中19人（70％）と65人中60人（92％）で術前のctDNAクリアランスが観察された。手術後の微小残存病変の評価により、すべての患者が ctDNA 陰性であることが明らかになりました。 解釈: 局所進行性 dMMR 結腸癌患者において、手術前のイピリムマブとニボルマブによる治療により、3 年の無病生存率と 5 年の全生存率 100% が得られました。これらの発見は、局所進行性 dMMR 結腸癌患者に対するネオアジュバント ニボルマブとイピリムマブの潜在的な標準治療としての可能性を裏付けています。 資金提供：ブリストル・マイヤーズ スクイブ社。
BACKGROUND: Neoadjuvant immune checkpoint blockade induces high pathological response rates in patients with locally advanced mismatch repair-deficient (dMMR) colon cancer, yet long-term survival outcomes have not been established. Previously, we reported safety (a primary endpoint) and pathological response (a secondary endpoint) data from the NICHE-2 trial. Here, we report the primary efficacy endpoint of 3-year disease-free survival and the exploratory endpoint of 5-year overall survival. METHODS: In this single-arm, multicentre, phase 2, NICHE-2 trial, patients with previously untreated, clinical stage 2 or 3, resectable dMMR colon cancer received a single dose of intravenous ipilimumab (1 mg per kg) on day 1, and two doses of intravenous nivolumab (3 mg per kg) on days 1 and 15, followed by surgery in one of the six participating hospitals in the Netherlands. Here, we report the independent primary efficacy endpoint of 3-year disease-free survival (time from surgery until disease recurrence or death from any cause) and the secondary endpoint of circulating tumour DNA (ctDNA) analysis. Overall survival (time from study enrolment until death from any cause) is reported as an exploratory post-hoc analysis. All endpoints were assessed in the per-protocol population (patients who met the eligibility criteria and received at least one cycle of therapy). The study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03026140, and has completed accrual. FINDINGS: From July 4, 2017, to July 18, 2022, 123 patients were screened, of whom 115 were treated and 111 were included in the per-protocol population. At the data cutoff (June 19, 2026), the postoperative median follow-up was 58·7 months (IQR 49·0-72·9). The 3-year disease-free survival was 100% (97·5% CI 100-100). After a median follow-up of 60·4 months (IQR 50·6-74·1), calculated from time of study enrolment, the 5-year overall survival was 100% (95% CI 100-100). In patients with available plasma samples, ctDNA was detected in 99 (92%) of 108 patients at baseline, and ctDNA clearance was observed in 44 (45%) of 98 patients after the first cycle in week 2 and in 80 (82%) of 97 patients after the second cycle before surgery. In patients with a pathological near-complete response and complete response, presurgery ctDNA clearance was observed in 19 (70%) of 27 patients and 60 (92%) of 65 patients, respectively. Assessment for minimal residual disease after surgery revealed that all patients were ctDNA negative. INTERPRETATION: In patients with locally advanced dMMR colon cancer, treatment with ipilimumab and nivolumab before surgery resulted in a 3-year disease-free survival and 5-year overall survival of 100%. These findings support neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab as a potential standard of care for patients with locally advanced dMMR colon cancer. FUNDING: Bristol Myers Squibb.
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