HIV-1 に曝露された正期産新生児におけるドルテグラビルの薬物動態と安全性 (IMPAACT 2023): 第 1 相、非盲検、多施設共同研究

背景: HIV-1 に曝露された新生児には安全で効果的な抗レトロウイルス薬の選択肢が必要ですが、出生時からのドルテグラビルの使用を裏付けるデータは不足しています。この研究の目的は、正期産新生児におけるドルテグラビルの薬物動態、安全性、忍容性を評価し、適切な投与計画を特定することでした。 方法：IMPAACT 2023は、2022年10月5日から2025年5月22日まで、南アフリカ、タイ、米国の15のIMPAACT施設で実施された第1相非盲検多施設共同研究であった。HIV-1とともに生きる女性から生まれた体重2kg以上の正期産新生児が、出生から生後5日までに登録された。コホート 1 では、乳児は懸濁液または 5 mg の分散錠を使用してドルテグラビルを 2 回単回投与されました。コホート 2 では、乳児には生後 14 日目まで 48 時間ごとにドルテグラビル 5 mg が投与され、その後、地域の標準治療による抗レトロウイルス予防薬の投与期間に応じて、4 ～ 6 週目までは 24 時間ごとに投与されました。両方のコホートにおいて、参加者は産前母体のドルテグラビル曝露によって層別化された。コホート 1 では 2 回の単回投与のそれぞれの前後、コホート 2 では初回投与後 7 日目と生後 4 週目に、集中的な薬物動態サンプリングが行われました。安全性と忍容性は 16 週目まで評価されました。主要な薬物動態学的アウトカムは、各用量後の最後に観察されたドルテグラビルの濃度と、コホート 1 で観察された単回用量の濃度-時間曲線の下の面積、および投与終了時のドルテグラビルの濃度でした。コホート 2 における投与間隔 (Ctrough) および 1 回の投与間隔にわたる濃度時間曲線下面積 (AUC0-τ)。薬物動態パラメーターは、評価対象のドルテグラビル用量を投与され、集中サンプリングから評価可能な薬物動態データが得られた乳児を対象として、ノンコンパートメント分析によって推定されました。主要な安全性アウトカムは、治験薬関連の安全性の失敗および初回投与から治験薬の永久中止後 2 週間までの安全性の失敗でした。安全性の転帰は、ドルテグラビルを少なくとも 1 回投与されたすべての乳児で評価され、記述的にまとめられました。この研究はClinicalTrials.gov、NCT05406583に登録されており、完了しています。 所見：スクリーニングを受けた母子ペア73組のうち、2022年10月5日から2025年1月21日までに48組が登録された。乳児48人全員が治験薬の投与を開始し、安全性評価可能であった。41 件は薬物動態学的評価が可能でした。コホート 1 では、濃度と時間のプロファイルは、排出期間の延長と個人間のばらつきが大きく、分娩前母体のドルテグラビル曝露の有無にかかわらず新生児の間で実質的な重複が見られました。コホート 2 では、初回投与来診後 7 日目の幾何平均 Ctrough および AUC0-τ は目標範囲内でした。生後 4 週目で、幾何平均 AUC0-τ は目標範囲内にとどまりましたが、Ctrough は目標範囲を超えましたが、依然として許容範囲内でした。どちらのコホートでも、一次安全期間中に治験薬に関連した安全性の失敗を起こした乳児はいなかった。安全性の欠陥は、コホート 1 では乳児 18 人中 0 人、コホート 2 では乳児 30 人中 4 人で発生しました。乳児 48 人中 2 人で、ドルテグラビルに関連すると考えられるグレード 1 ～ 2 の有害事象が発生しました。 解釈：これらの所見は、体重2kg以上の正期産児に対する推定治療または早期治療のための出生時からのドルテグラビルの選択肢としてのドルテグラビルを裏付けるものである。 資金提供: 国立衛生研究所、ViiV Healthcare、および GlaxoSmithKline。

BACKGROUND: Safe and effective antiretroviral options are needed for neonates exposed to HIV-1, but data supporting dolutegravir use from birth are scarce. The aim of this study was to evaluate dolutegravir pharmacokinetics, safety, and tolerability in term neonates, and to identify an appropriate dosing regimen. METHODS: IMPAACT 2023 was a phase 1, open-label, multicentre study conducted at 15 IMPAACT sites in South Africa, Thailand, and the USA from Oct 5, 2022, to May 22, 2025. Full-term neonates weighing at least 2 kg born to women living with HIV-1 were enrolled between birth and 5 days of life. In cohort 1, infants received two single dolutegravir doses using liquid suspension or 5 mg dispersible tablets. In cohort 2, infants received dolutegravir 5 mg every 48 h until day 14 of life, then every 24 h up to week 4-6 depending on duration of local standard-of-care antiretroviral prophylaxis. In both cohorts, participants were stratified by antepartum maternal dolutegravir exposure. Intensive pharmacokinetic sampling was done around each of the two single doses in cohort 1 and at 7 days post initial dose and at week 4 of life in cohort 2. Safety and tolerability were assessed up to week 16. Primary pharmacokinetic outcomes were the last observed concentration of dolutegravir after each dose and area under the observed single-dose concentration-time curve in cohort 1, and concentration of dolutegravir at the end of the dosing interval (Ctrough) and area under the concentration-time curve over one dosing interval (AUC0-τ) in cohort 2. Pharmacokinetic parameters were estimated by non-compartmental analysis in infants who received the dolutegravir dose under evaluation and had evaluable pharmacokinetic data from intensive sampling. Primary safety outcomes were study drug-related safety failure and safety failure from initial dosing up to 2 weeks after permanent study drug discontinuation. Safety outcomes were assessed in all infants who received at least one dose of dolutegravir and were summarised descriptively. The study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05406583, and is complete. FINDINGS: Of 73 screened mother-infant pairs, 48 were enrolled between Oct 5, 2022, and Jan 21, 2025. All 48 infants started the study drug and were safety-evaluable; 41 were pharmacokinetic-evaluable. In cohort 1, concentration-time profiles showed prolonged elimination and wide interindividual variability, with substantial overlap between neonates with and without antepartum maternal dolutegravir exposure. In cohort 2, geometric mean Ctrough and AUC0-τ at the day 7 post initial dose visit were within target ranges. At week 4 of life, geometric mean AUC0-τ remained within target range, whereas Ctrough exceeded the target range but remained acceptable. No infants in either cohort had a study drug-related safety failure during the primary safety window. Safety failure occurred in zero of 18 infants in cohort 1 and four of 30 infants in cohort 2. Two of 48 infants had grade 1-2 adverse events that were considered related to dolutegravir. INTERPRETATION: These findings support dolutegravir as an option from birth for presumptive therapy or early treatment in term infants weighing at least 2 kg. FUNDING: National Institutes of Health, ViiV Healthcare, and GlaxoSmithKline.