背景と目的: 小胞性モノアミントランスポーター 2 (VMAT2) 阻害剤や抗精神病薬などの抗ドーパミン薬 (ADM) は、ハンチントン病 (HD) の運動症状および精神症状を管理するために広く使用されています。観察証拠は、ADM の使用が HD 試験で使用される臨床転帰指標の悪化の加速と関連している可能性を示唆していますが、この関係は対照試験環境では検討されていません。われわれは、ADM曝露とハンチントン病におけるプリドピジンの機能に関するアウトカム（PROOF-HD）プラセボ群における長期的な臨床転帰との関連を評価した。 方法：この事後分析には、総機能能力（TFC）が7～13、シトシン・アデニン・グアニン（CAG）が36以上の成人を対象としたランダム化対照試験であるPROOF-HD（NCT04556656）のプラセボ群参加者が含まれていた。参加者は、研究期間中の同時薬物使用に基づいて、ADM を使用している人または ADM を使用していない人に分類されました。結果には、TFC、複合統一ハンチントン病評価スケール (cUHDRS)、シンボル桁モダリティ テスト (SDMT)、ストループ ワード リーディング (SWR)、および合計運動スコア (TMS) が含まれます。一次分析では、傾向スコア重み付け (PSW) および時間変化感度分析によって裏付けられた、反復測定の混合効果モデルを使用しました。 結果: プラセボ群参加者 247 名 (平均年齢 52.6 歳 [SD 11.4]、女性 51%) のうち、135 名 (54.7%) が ADM を使用しており、112 名 (45.3%) が ADM を使用していませんでした。ADM 参加者は、複数の結果測定にわたって臨床的低下がより速いことが示されました。cUHDRS と TFC におけるグループ間の差異は、39 週から 78 週まではオフ ADM に有利でした。52週目では、on-ADMと比較した平均変化の差は、cUHDRSでは0.66（95% CI 0.31-1.01; p = 0.0002）、TFCでは0.85（95% CI 0.47-1.22; p < 0.0001）でした。SDMT、SWR、および TMS に関する重要なまたは方向的に一貫した所見が 39 週以降に現れました。舞踏病を除くすべての TMS サブドメイン スコアは、すべての来院において方向的に Off-ADM を支持しました。抗精神病薬のみ、VMAT2 阻害剤のみ、および高用量の ADM はそれぞれ、非 ADM と比較して cUHDRS および TFC の臨床的低下が大きかった。PSW 調整された時間変化分析は、主要な所見と方向的に一致していました。 考察：PROOF-HD プラセボ群を対象としたこの研究では、ADM 使用は、ADM 以外の参加者と比較して、全体的、機能的、認知的、運動的結果の測定においてより大きな悪化と関連していた。感度分析の方向性は一致していましたが、疾患の重症度による残留交絡を完全に排除することはできません。総合すると、HD 臨床試験を設計および解釈する際には、ADM 曝露、クラス、および用量を体系的に考慮する必要があります。 治験登録情報: ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04556656。 証拠の分類：この研究は、HD患者において、ADMの使用は、ADMを使用していない患者と比較して、全体的、機能的、認知的、運動的転帰の測定においてより大きな悪化と関連しているというクラスIIの証拠を提供する。
背景と目的: 小胞性モノアミントランスポーター 2 (VMAT2) 阻害剤や抗精神病薬などの抗ドーパミン薬 (ADM) は、ハンチントン病 (HD) の運動症状および精神症状を管理するために広く使用されています。観察証拠は、ADM の使用が HD 試験で使用される臨床転帰指標の悪化の加速と関連している可能性を示唆していますが、この関係は対照試験環境では検討されていません。われわれは、ADM曝露とハンチントン病におけるプリドピジンの機能に関するアウトカム（PROOF-HD）プラセボ群における長期的な臨床転帰との関連を評価した。 方法：この事後分析には、総機能能力（TFC）が7～13、シトシン・アデニン・グアニン（CAG）が36以上の成人を対象としたランダム化対照試験であるPROOF-HD（NCT04556656）のプラセボ群参加者が含まれていた。参加者は、研究期間中の同時薬物使用に基づいて、ADM を使用している人または ADM を使用していない人に分類されました。結果には、TFC、複合統一ハンチントン病評価スケール (cUHDRS)、シンボル桁モダリティ テスト (SDMT)、ストループ ワード リーディング (SWR)、および合計運動スコア (TMS) が含まれます。一次分析では、傾向スコア重み付け (PSW) および時間変化感度分析によって裏付けられた、反復測定の混合効果モデルを使用しました。 結果: プラセボ群参加者 247 名 (平均年齢 52.6 歳 [SD 11.4]、女性 51%) のうち、135 名 (54.7%) が ADM を使用しており、112 名 (45.3%) が ADM を使用していませんでした。ADM 参加者は、複数の結果測定にわたって臨床的低下がより速いことが示されました。cUHDRS と TFC におけるグループ間の差異は、39 週から 78 週まではオフ ADM に有利でした。52週目では、on-ADMと比較した平均変化の差は、cUHDRSでは0.66（95% CI 0.31-1.01; p = 0.0002）、TFCでは0.85（95% CI 0.47-1.22; p < 0.0001）でした。SDMT、SWR、および TMS に関する重要なまたは方向的に一貫した所見が 39 週以降に現れました。舞踏病を除くすべての TMS サブドメイン スコアは、すべての来院において方向的に Off-ADM を支持しました。抗精神病薬のみ、VMAT2 阻害剤のみ、および高用量の ADM はそれぞれ、非 ADM と比較して cUHDRS および TFC の臨床的低下が大きかった。PSW 調整された時間変化分析は、主要な所見と方向的に一致していました。 考察：PROOF-HD プラセボ群を対象としたこの研究では、ADM 使用は、ADM 以外の参加者と比較して、全体的、機能的、認知的、運動的結果の測定においてより大きな悪化と関連していた。感度分析の方向性は一致していましたが、疾患の重症度による残留交絡を完全に排除することはできません。総合すると、HD 臨床試験を設計および解釈する際には、ADM 曝露、クラス、および用量を体系的に考慮する必要があります。 治験登録情報: ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04556656。 証拠の分類：この研究は、HD患者において、ADMの使用は、ADMを使用していない患者と比較して、全体的、機能的、認知的、運動的転帰の測定においてより大きな悪化と関連しているというクラスIIの証拠を提供する。
BACKGROUND AND OBJECTIVES: Antidopaminergic medications (ADMs), including vesicular monoamine transporter-2 (VMAT2) inhibitors and antipsychotics, are widely used to manage motor and psychiatric symptoms in Huntington disease (HD). Observational evidence suggests that ADM use may be associated with accelerated worsening of clinical outcome measures used in HD trials, but this relationship has not been examined in a controlled trial setting. We assessed the association between ADM exposure and longitudinal clinical outcomes in the Pridopidine's Outcome On Function in Huntington Disease (PROOF-HD) placebo arm. METHODS: This post hoc analysis included placebo-arm participants from PROOF-HD (NCT04556656), a randomized controlled trial in adults with Total Functional Capacity (TFC) 7-13 and cytosine-adenine-guanine (CAG) ≥36. Participants were categorized as on-ADMs or off-ADMs based on concurrent medication use across the study period. Outcomes included TFC, composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Stroop Word Reading (SWR), and Total Motor Score (TMS). Primary analyses used mixed-effects models for repeated measures, corroborated by propensity score weighting (PSW) and time-varying sensitivity analyses. RESULTS: Of 247 placebo-arm participants (mean age 52.6 years [SD 11.4]; 51% female), 135 (54.7%) were on-ADMs and 112 (45.3%) were off-ADMs. On-ADM participants demonstrated faster clinical decline across multiple outcome measures. Between-group differences in cUHDRS and TFC favored off-ADMs from weeks 39-78; at week 52, the difference in mean change was 0.66 (95% CI 0.31-1.01; p = 0.0002) for cUHDRS and 0.85 (95% CI 0.47-1.22; p < 0.0001) for TFC as compared with on-ADMs. Significant or directionally consistent findings for SDMT, SWR, and TMS emerged from week 39 onward. All TMS subdomain scores, except chorea, directionally favored off-ADMs at all visits. Antipsychotic-only, VMAT2 inhibitor-only, and higher-dose ADMs were each associated with greater clinical decline in cUHDRS and TFC as compared with off-ADMs. PSW-adjusted and time-varying analyses were directionally consistent with primary findings. DISCUSSION: In this study of the PROOF-HD placebo arm, ADM use was associated with greater worsening across global, functional, cognitive, and motor outcome measures as compared with off-ADM participants. Residual confounding by disease severity cannot be fully excluded, although sensitivity analyses were directionally consistent. Taken together, ADM exposure, class, and dose should be systematically considered when designing and interpreting HD clinical trials. TRIAL REGISTRATION INFORMATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04556656. CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class II evidence that in patients with HD, the use of ADMs is associated with greater worsening across global, functional, cognitive, and motor outcome measures as compared with patients not on ADMs.
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