背景: これまでの研究では、腫瘍関連B細胞や推定上の癌幹細胞(CSC)など、黒色腫腫瘍微小環境内のCD20+細胞が潜在的な治療標的として同定されている。したがって、我々は進行性黒色腫患者における CD20 を標的とする CAR T 細胞を評価しました。 この前向き非盲検第 I 相試験では、承認された治療法に抵抗性の進行性黒色腫患者を対象に 3+3 デザインを評価し、自家抗 CD20 CAR T 細胞 (MB-CART20.1) の安全性と予備活性を評価しました。リンパ球除去化学療法の後、患者は単回 MB-CART20.1 点滴を受けました。主要エンドポイントは安全性と忍容性でした。副次評価項目には、抗腫瘍活性の動態および初期の証拠が含まれていました。３人の患者には用量レベル１（ＤＬ１）（１．０×１０5 細胞／ｋｇ）が与えられ、４人の患者にはＤＬ２（１．０×１０6 細胞／ｋｇ）が与えられた。 結果: DL1 では DLT は発生しませんでしたが、DL2 では 2 人の患者が DLT を経験しました (グレード 3 ICANS およびグレード 4 肝毒性)。全体として、7 人の患者全員で 43 件の重篤な TEAE が報告されました。16週目に3人の患者で安定した疾患が観察された。全員が6か月目までに進行していた。全員が白血球除去前の6か月以内に免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けており、CD8+ T細胞上の消耗マーカー発現の低下を示した。さらに、CD19+CD24+CD27+ Breg 細胞の頻度は進行性疾患と関連し、毒性と逆相関する傾向がありました。MB-CART20.1 は in vivo で堅固な拡大を示しましたが、DL2 での重度の DLT が持続的な臨床効果を示さなかったため、試験の早期終了につながりました。 結論：進行性黒色腫では、MB-CART20.1 は顕著な拡大と毒性と関連しており、Breg 枯渇と黒色腫に典型的な治療歴が異なる CAR T 関連免疫毒性を引き起こした可能性があることを示唆しています。
背景: これまでの研究では、腫瘍関連B細胞や推定上の癌幹細胞(CSC)など、黒色腫腫瘍微小環境内のCD20+細胞が潜在的な治療標的として同定されている。したがって、我々は進行性黒色腫患者における CD20 を標的とする CAR T 細胞を評価しました。 この前向き非盲検第 I 相試験では、承認された治療法に抵抗性の進行性黒色腫患者を対象に 3+3 デザインを評価し、自家抗 CD20 CAR T 細胞 (MB-CART20.1) の安全性と予備活性を評価しました。リンパ球除去化学療法の後、患者は単回 MB-CART20.1 点滴を受けました。主要エンドポイントは安全性と忍容性でした。副次評価項目には、抗腫瘍活性の動態および初期の証拠が含まれていました。３人の患者には用量レベル１（ＤＬ１）（１．０×１０5 細胞／ｋｇ）が与えられ、４人の患者にはＤＬ２（１．０×１０6 細胞／ｋｇ）が与えられた。 結果: DL1 では DLT は発生しませんでしたが、DL2 では 2 人の患者が DLT を経験しました (グレード 3 ICANS およびグレード 4 肝毒性)。全体として、7 人の患者全員で 43 件の重篤な TEAE が報告されました。16週目に3人の患者で安定した疾患が観察された。全員が6か月目までに進行していた。全員が白血球除去前の6か月以内に免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けており、CD8+ T細胞上の消耗マーカー発現の低下を示した。さらに、CD19+CD24+CD27+ Breg 細胞の頻度は進行性疾患と関連し、毒性と逆相関する傾向がありました。MB-CART20.1 は in vivo で堅固な拡大を示しましたが、DL2 での重度の DLT が持続的な臨床効果を示さなかったため、試験の早期終了につながりました。 結論：進行性黒色腫では、MB-CART20.1 は顕著な拡大と毒性と関連しており、Breg 枯渇と黒色腫に典型的な治療歴が異なる CAR T 関連免疫毒性を引き起こした可能性があることを示唆しています。
BACKGROUND: Previous studies identified CD20+ cells within the melanoma tumor microenvironment, including tumor-associated B-cells and putative cancer stem cells (CSC), as potential therapeutic targets. We therefore evaluated CD20-targeting CAR T-cells in patients with advanced melanoma. METHODS: This prospective, open-label phase I trial evaluated a 3 +3 design in patients with advanced melanoma, refractory to approved treatments, to assess safety and preliminary activity of autologous anti-CD20 CAR T-cells (MB-CART20.1). Following lymphodepleting chemotherapy, patients received a single MB-CART20.1 infusion. Primary endpoints were safety and tolerability; secondary endpoints included kinetics and early evidence for antitumor activity. Three patients received dose level 1 (DL1) (1.0 ×10⁵ cells/kg) and four patients DL2 (1.0 ×10⁶ cells/kg). RESULTS: No DLTs occurred at DL1, while two patients experienced DLTs at DL2 (grade 3 ICANS and grade 4 hepatotoxicity). Overall, 43 serious TEAEs were reported across all seven patients. Stable disease was observed in three patients at week 16; all had progressed by month 6. All had received immune checkpoint inhibitors within 6 months before leukapheresis and showed reduced exhaustion marker expression on CD8+ T-cells. In addition, the frequency of CD19+CD24+CD27+ Breg cells trended to associate with progressive disease and inversely correlate with toxicity. MB-CART20.1 showed robust in vivo expansion however, severe DLTs at DL2 without durable clinical benefit led to early trial termination. CONCLUSIONS: In advanced melanoma, MB-CART20.1 was associated with marked expansion and toxicity, suggesting that Breg depletion and the melanoma-typical treatment history might have driven distinct CAR T-associated immunotoxicities.
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