背景: 持続性の溶血性貧血と再発性の血管閉塞は合併症を引き起こし、鎌状赤血球症の死亡率を加速させます。ピルビン酸キナーゼの経口アロステリック活性化剤であるミタピバットは、ATP を増加させ、2,3-DPG を減少させ、溶血性貧血を改善し、鎌状赤血球を軽減する可能性があります。私たちは鎌状赤血球症患者におけるミタピバットの有効性と安全性を評価することを目的としました。 方法: 15カ国の69施設で実施された第3相二重盲検国際無作為化プラセボ対照試験であるRISE UPの結果を報告する。貧血および再発性鎌状赤血球性疼痛の発症を伴う16歳以上の患者を、置換ブロック無作為化を使用して1日2回、ミタピバット100mgまたはプラセボのいずれかに無作為に（2：1）に割り当てました。主要評価項目は、無作為に割り当てられたすべての患者で評価され、ヘモグロビン反応（ベースラインと比較して24週目から52週目までの平均ヘモグロビン濃度の1.0 g/dL以上の増加）および鎌状赤血球性疼痛発症の年率であった。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT05031780) に登録されており、非盲検拡張が進行中です。 調査結果: 合計 207 人の患者が、ミタピバット (138 [67%]) またはプラセボ (69 [33%]) に無作為に割り当てられました。ミタピバット群の患者138人中56人（41％）がヘモグロビン反応を示したのに対し、プラセボ群の患者69人中2人（3％）はヘモグロビン反応を示した（調整差38％、95％CI 29-47、両側p<0・0001）。鎌状赤血球性疼痛発症の年率（95% CI）は、ミタピバット群で 2.6（2.3-3.0）、プラセボ群で 3.1（2.6-3.6）でした（両側 p=0.1213）。重篤な有害事象は、ミタピバト群の患者 28 人（20%）とプラセボ群の患者 20 人（29%）で報告されました。それぞれ 1 人 (1%) の患者と 0 人の患者が治療に関連しているとみなされました。 解釈: 溶血性貧血を改善する新しいメカニズムを備えた経口ピルビン酸キナーゼ活性化剤であるミタピバットは、鎌状赤血球症患者にとって効果的で便利な疾患修飾治療となる可能性があります。 資金提供：アギオス・ファーマシューティカルズ。
背景: 持続性の溶血性貧血と再発性の血管閉塞は合併症を引き起こし、鎌状赤血球症の死亡率を加速させます。ピルビン酸キナーゼの経口アロステリック活性化剤であるミタピバットは、ATP を増加させ、2,3-DPG を減少させ、溶血性貧血を改善し、鎌状赤血球を軽減する可能性があります。私たちは鎌状赤血球症患者におけるミタピバットの有効性と安全性を評価することを目的としました。 方法: 15カ国の69施設で実施された第3相二重盲検国際無作為化プラセボ対照試験であるRISE UPの結果を報告する。貧血および再発性鎌状赤血球性疼痛の発症を伴う16歳以上の患者を、置換ブロック無作為化を使用して1日2回、ミタピバット100mgまたはプラセボのいずれかに無作為に（2：1）に割り当てました。主要評価項目は、無作為に割り当てられたすべての患者で評価され、ヘモグロビン反応（ベースラインと比較して24週目から52週目までの平均ヘモグロビン濃度の1.0 g/dL以上の増加）および鎌状赤血球性疼痛発症の年率であった。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT05031780) に登録されており、非盲検拡張が進行中です。 調査結果: 合計 207 人の患者が、ミタピバット (138 [67%]) またはプラセボ (69 [33%]) に無作為に割り当てられました。ミタピバット群の患者138人中56人（41％）がヘモグロビン反応を示したのに対し、プラセボ群の患者69人中2人（3％）はヘモグロビン反応を示した（調整差38％、95％CI 29-47、両側p<0・0001）。鎌状赤血球性疼痛発症の年率（95% CI）は、ミタピバット群で 2.6（2.3-3.0）、プラセボ群で 3.1（2.6-3.6）でした（両側 p=0.1213）。重篤な有害事象は、ミタピバト群の患者 28 人（20%）とプラセボ群の患者 20 人（29%）で報告されました。それぞれ 1 人 (1%) の患者と 0 人の患者が治療に関連しているとみなされました。 解釈: 溶血性貧血を改善する新しいメカニズムを備えた経口ピルビン酸キナーゼ活性化剤であるミタピバットは、鎌状赤血球症患者にとって効果的で便利な疾患修飾治療となる可能性があります。 資金提供：アギオス・ファーマシューティカルズ。
BACKGROUND: Persistent haemolytic anaemia and recurrent vaso-occlusion drive complications and accelerate mortality in sickle cell disease. Mitapivat, an oral allosteric activator of pyruvate kinase, increases ATP and decreases 2,3-DPG with the potential to improve haemolytic anaemia and reduce sickling. We aimed to evaluate the efficacy and safety of mitapivat in patients with sickle cell disease. METHODS: We report results from RISE UP, a phase 3, double-blind, global, randomised, placebo-controlled trial from 69 sites across 15 countries. Patients older than 16 years with anaemia and recurrent sickle cell pain crises were randomly assigned (2:1) to either mitapivat 100 mg or placebo twice a day using permuted-block randomisation. Primary endpoints, assessed in all randomly assigned patients, were haemoglobin response (≥1·0 g/dL increase in average haemoglobin concentration from week 24 to week 52 compared with baseline) and annualised rate of sickle cell pain crises. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05031780, and the open-label extension is ongoing. FINDINGS: A total of 207 patients were randomly assigned to mitapivat (138 [67%]) or placebo (69 [33%]). 56 (41%) of 138 patients in the mitapivat group had a haemoglobin response, compared with two (3%) of 69 patients on placebo (adjusted difference 38%, 95% CI 29-47; two-sided p<0·0001). The annualised rate (95% CI) of sickle cell pain crises was 2·6 (2·3-3·0) for mitapivat and 3·1 (2·6-3·6) for placebo (two-sided p=0·1213). Serious adverse events were reported in 28 (20%) patients on mitapivat and 20 (29%) patients on placebo; one (1%) patient and 0 patients, respectively, were deemed treatment related. INTERPRETATION: Mitapivat, an oral pyruvate kinase activator, with a novel mechanism that ameliorates haemolytic anaemia, has the potential to be an effective and convenient disease-modifying treatment for people with sickle cell disease. FUNDING: Agios Pharmaceuticals.
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